BMS 309403

BMS 309403は、有力で、経口活性で選択的な、脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質（FABP4）の阻害剤であり、IC₅₀値は0.71μMである^[1]。BMS 309403のピラゾール骨格と4位の芳香環はそれぞれ、FABP4の脂質運輸ドメインの二つの異なる疎水性ポケットに挿入し、阻害作用を示し、脂質の蓄積を減らせる^[2]。BMS 309403は、マウスにおける全身的な炎症損傷の軽減に広く使われている^[3]。

In vitro（体外）実験で、BMS 309403で72時間処理したところ、A2780細胞、SKOV3細胞とOVCAR3細胞の増殖が著しく阻害され、IC₅₀値はそれぞれ48.1µM、71.2µMと60.5µMであった^[4]。5μMのBMS 309403で2時間事前処理したところ、PDGF-BB（10ng/ml；24時間）が誘発したラット血管平滑筋細胞（VSMC）のDNA合成と細胞遊走が著しく阻害された^[5]。50µM BMS 309403で24時間処理したところ、低酸素の条件下で、H9c2心筋細胞で、小胞体ストレスを軽減し、細胞アポトーシスを減らせる^[6]。

In vivo（体内）実験で、40mg/kg/日のBMS 309403を6週間連続で経口投与したところ、ob/obマウスで、肝臓脂肪の浸潤が減少し、肝臓の総トリグリセリド含有量が著しく減り、動脈硬化が軽減された^[7]。40mg/kg/日のBMS 309403を三週間連続で胃内投与したところ、高尿酸血症のマウスで、腎臓炎症と線維症が著しく阻害され、腎臓の機能障害が改善され、KIM-1とNGALのmRNAレベルが抑制され、損傷された腎臓で、炎症促進のサイトカインと線維化タンパク質の発現が減少した^[8]。

References:
[1] Okada T, Hiromura M, Otsuka M, et al. Synthesis of BMS-309403-related compounds, including [14C] BMS-309403, a radioligand for adipocyte fatty acid binding protein[J]. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2012, 60(1): 164-168.
[2] Chen S, Pan Z, Liu M, et al. Recent Advances on Small-Molecule Inhibitors of Lipocalin-like Proteins[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2024, 67(7): 5144-5167.
[3] Su H, Zou Y, Chen G, et al. Exploration of fragment binding poses leading to efficient discovery of highly potent and orally effective inhibitors of FABP4 for anti-inflammation[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2020, 63(8): 4090-4106.
[4] Lemberger L, Wagner R, Heller G, et al. Pharmacological inhibition of lipid import and transport proteins in ovarian cancer[J]. Cancers, 2022, 14(23): 6004.
[5] Okamura Y, Otani K, Sekiguchi A, et al. Vasculo-protective effect of BMS-309403 is independent of its specific inhibition of fatty acid-binding protein 4[J]. Pflügers Archiv-European Journal of Physiology, 2017, 469(9): 1177-1188.
[6] Sun F, Du J, Li H, et al. FABP4 inhibitor BMS309403 protects against hypoxia‐induced H9c2 cardiomyocyte apoptosis through attenuating endoplasmic reticulum stress[J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2020, 24(19): 11188-11197.
[7] Furuhashi M, Tuncman G, Görgün C Z, et al. Treatment of diabetes and atherosclerosis by inhibiting fatty-acid-binding protein aP2[J]. Nature, 2007, 447(7147): 959-965.
[8] Shi M, Guo F, Liao D, et al. Pharmacological inhibition of fatty acid-binding protein 4 alleviated kidney inflammation and fibrosis in hyperuricemic nephropathy[J]. European journal of pharmacology, 2020, 887: 173570.