Ezetimibeは選択的なコレステロール吸収阻害剤であり、肺癌細胞（A549）とヒト胎児腎細胞（HEK293）に対するIC50値は50µMで、黒色腫細胞（A375）に対しては30μMであり、機能を発揮する時間は48時間である[1]。Ezetimibeは主に、小腸でNiemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1)タンパク質を遮断し、食事性と胆汁性コレステロールの腸管吸収を減らすことで機能し、低密度のリポタンパク質（LDL-C）のレベルを減らす[2]。
体外で、Hepa1c1c7（マウス肝細胞癌）とMEF（マウス胎児線維芽細胞）細胞をEzetimibe (50μM)で18時間処理した。ルシフェラーゼレポーターアッセイで示されているように、EzetimibeはNrf2のトランス活性化を促進した。Ezetimibeは、GSTA1、ヘムオキシゲナーゼ-1 (HO-1)やNqo-1などのNrf2標的遺伝子をもp62依存的に上方制御した。PAなどの飽和脂肪酸は、ROS媒介のアポトーシス細胞死亡を起こす。Ezetimibe (50μM)でHepa1c1c7細胞を1時間事前処理し、PAの存在下で、18時間培養した結果、細胞死、アポトーシス細胞死とTUNEL陽性細胞を減らした。Ezetimibeは、p62リン酸化媒介のNrf2活性化を通じて、PA誘発のアポトーシス細胞死を阻害した[3]。肝臓胆汁酸トランスポーターであるタウロコール酸ナトリウム共輸送ポリペプチド(NTCP)は、α-アマニチンの肝細胞への侵入を促進する。ヒト正常肝細胞（L-02）とヒト肝細胞癌細胞（HepG2）をEzetimibe (1–6μM)で48時間培養した。Ezetimibeは、α-アマニチン刺激の肝細胞の生存率を著しく増やし、NTCPを阻害することで、炎症因子レベルを減らした。Ezetimibeの処理も、酸化ストレスをも著しく減らし、血清スーパーオキシドディスムターゼ（SOD）とカタラーゼ（CAT）のレベルを増やし、マロンジアルデヒド（MDA）のレベルを減らし、α-アマニチン誘発の酸化ストレスの軽減を示唆した[4]。
体内で、アルビノマウスに、2.5mg/kgのEzetimibe、atorvastatin (5mg/kg；経口)とEzetimibe (2.5mg/kg；経口)の物理混合物を、2週間毎日経口投与した。物理混合物の形式で、両方の薬物の共同投与は、単独投与の比べて、コレステロールの濃度を更に減らし、これは、atorvastatinとEzetimibeの相乗的な薬理効果によるものだと思われる。この相乗的な薬理効果は、atorvastatinがHMG-CoA還元酵素（肝臓におけるコレステロール生合成の律速酵素）を阻害し、Ezetimibeが小腸からコレステロールの吸収を阻害することで報告されている[5]。6週齢のWistarラットをランダムに、Ezetimibeまたは対照群に分けた。対照群には高脂肪食（60 Kcal%）を投与し、Ezetimibe群には、160mg/kgのEzetimibeを含有する高脂肪食（60 Kcal%）を14週間投与した。Ezetimibeは、内臓脂肪の脂肪細胞のサイズを縮めた。Ezetimibeは、炎症促進のサイトカインの蓄積をも減らし、脂肪細胞で抗炎症サイトカインの生成を誘発し、脂肪酸の酸化を増やし、遊離脂肪酸のレベルを減らし、インスリン体積を改善した[6]。雄の肥満と糖尿病OLETFラットに、PBSまたはEzetimibe (10mg/kg/日)のどちらかを20週間経口投与した。Ezetimibeは肝臓組織で、肝臓重量、そしてトリグリセリド（TG）、遊離脂肪酸（FFA）や総コレステロール（TC）などの脂質パラメーターを著しく減らした。ATG5、ATG6やATG7などのオートファジー関連のmRNA発見、微小管関連タンパク質軽鎖3（LC3）のタンパク質レベルは、Ezetimibeを受けたラットの肝臓で著しく増えた[7]。
References:
[1] Twala C, Malindisa S, Munnik C, Sooklal S, Ntwasa M. Ezetimibe Anticancer Activity via the p53/Mdm2 Pathway. Biomedicines. 2025 Jan 14;13(1):195.
[2] Olmastroni E, Scotti S, Galimberti F, Xie S, Casula M. Ezetimibe: Integrating Established Use with New Evidence - A Comprehensive Review. Curr Atheroscler Rep. 2024 Nov 25;27(1):10.
[3] Lee D H, Han D H, Nam K T, et al. Ezetimibe, an NPC1L1 inhibitor, is a potent Nrf2 activator that protects mice from diet-induced nonalcoholic steatohepatitis. Free Radic Biol Med. 2016 Sep 12;99:520-532.
[4] Xue J F, Lou X R, Ning D Y, et al. Ezetimibe protects against alpha-amanitin-induced hepatotoxicity by targeting the NTCP receptor: Mechanistic insights from in vitro and in vivo models. Toxicon. 2025 Sep:264:108423.
[5] Arafa M F, Alshaikh R A, Abdelquader M M, Maghraby G M E. Co-processing of Atorvastatin and Ezetimibe for Enhanced Dissolution Rate: In Vitro and In Vivo Correlation. AAPS PharmSciTech. 2021 Jan 31;22(2):59.
[6] Cho Y Q, Kim R H, Park H K, et al. Effect of Ezetimibe on Glucose Metabolism and Inflammatory Markers in Adipose Tissue. Biomedicines. 2020 Nov 18;8(11):512.
[7] Chang E, Kim L, Park S E. et al. Ezetimibe improves hepatic steatosis in relation to autophagy in obese and diabetic rats. World J Gastroenterol. 2015 Jul 7;21(25):7754-63.