Fatostatin A hydrobromideは、ステロール調節要素結合タンパク質（SREBP）の活性を特異的に阻害する化合物であり、SREBP-1とSREBP-2の活性化を効果的に抑制する[1]。SREBP切断活性化タンパク質（SCAP）と結合することで、 Fatostatin A hydrobromideは、小胞体からゴルジ体へのSREBPの輸送を阻害し、最終的には細胞内脂肪生成関連の遺伝子の転写レベルを減らす[2]。Fatostatin A hydrobromideも、グルコースと脂質代謝を制御し、癌の進行を抑制する[3-4]。
体外で、癌細胞（例えばHeLa、U87やSH-SY5Yなど）をFatostatin A hydrobromide (2.11–5μM)で24-48時間処理した結果、SREBPの成熟を阻害し、G₂/M期停止を誘発する。同時に、Fatostatin A hydrobromideは、チューブリン重合を阻害することで、有糸分裂紡錘体の組み立てを破壊し、紡錘体の組み立てのチェックポイントを活性化し、最終的には多極分裂とcaspase3/7依存の細胞死に繋ぐ[5]。Fatostatin A hydrobromide (10–30μM)で膵臓癌細胞（BxPC-3、MIAPaCa-2）を24-72時間事前処理した結果、細胞増殖とクローン生成能力を著しく抑制し、同時に細胞内脂質合成を減らす。更に、Fatostatin A hydrobromideは鉄の蓄積を誘発し、活性酸素種（ROS）とマロンジアルデヒド（MDA）のレベルを増やし、GPX4の発見を下方制御し、フェロプトーシスを惹起する[6]。
体内で、6週齢の頭蓋内神経膠芽腫のBALB/cヌードマウスモデルに、Fatostatin A hydrobromide (25mg/kg)を尾静脈注射（4週間、週に三回）した結果、腫瘍の成長を著しく阻害し、生存期間を延ばした[7]。Fatostatin A hydrobromide (25mg/kg；4週間、週に三回)を4週齢のBALB/cヌードマウスに腹腔内注射した結果、子宮内膜癌の異種移植モデルを作成した。Fatostatin A hydrobromideは腫瘍の成長を著しく阻害し、プロゲステロン療法への感受性を増強した[8]。
References:
[1] Xue L, Qi H, Zhang H, et al. Targeting SREBP-2-Regulated Mevalonate Metabolism for Cancer Therapy. Front Oncol. 2020 Aug 21;10:1510.
[2] Soyal SM, Nofziger C, Dossena S, et al. Targeting SREBPs for treatment of the metabolic syndrome. Trends Pharmacol Sci. 2015 Jun;36(6):406-16.
[3] Li M, Lu Q, Zhu Y, et al. Fatostatin inhibits SREBP2-mediated cholesterol uptake via LDLR against selective estrogen receptor α modulator-induced hepatic lipid accumulation. Chem Biol Interact. 2022 Sep 25;365:110091.
[4] Yao L, Chen S, Li W. Fatostatin inhibits the development of endometrial carcinoma in endometrial carcinoma cells and a xenograft model by targeting lipid metabolism. Arch Biochem Biophys. 2020 May 15;684:108327.
[5] Gholkar AA, Cheung K, Williams KJ, et al. Fatostatin Inhibits Cancer Cell Proliferation by Affecting Mitotic Microtubule Spindle Assembly and Cell Division. J Biol Chem. 2016 Aug 12;291(33):17001-8.
[6] Cao R, Feng Z, Mo J, et al. Pharmacological inhibition of SREBP1 suppresses pancreatic cancer growth via inducing GPX4-mediated ferroptosis. Cell Signal. 2024 Dec;124:111381.
[7] Cai J, Ye Z, Hu Y, et al. Fatostatin induces ferroptosis through inhibition of the AKT/mTORC1/GPX4 signaling pathway in glioblastoma. Cell Death Dis. 2023 Mar 25;14(3):211.
[8] Ma X, Zhao T, Yan H, et al. Fatostatin reverses progesterone resistance by inhibiting the SREBP1-NF-κB pathway in endometrial carcinoma. Cell Death Dis. 2021 May 26;12(6):544.