LATS-IN-1はLATS1とLATS2(両方ともIC50 = 2nM)の阻害剤である。Lats-IN-1は肝心なHippo経路キナーゼを阻害し、下流実行分子YAP/TAZを活性化し、核に転座し、細胞の増殖と生存を促進する遺伝子の発見を促進する。Lats-IN-1は主に、組織の再生性と退化疾患の治療に使われる[1-4]。
HEK293A細胞では、LATS-IN-1 (10μM、24時間)は血清飢餓のHEK293A細胞でYAP1のリン酸化を阻害する(EC50 = 510 nM) [1]。K562細胞では、LATS-IN-1 (30μM、48時間)はコロニー形成アッセイにおけるK562コロニーの数を著しく減らす[5]。ヒト胚性幹細胞では、LATS-IN-1 (30μM、24時間)がHippo経路を阻害し、ATM-ノックアウトヒト胚性幹細胞とそれら由来のNPCの成長を促進する[6]。MCF-7細胞では、MCF-7細胞の増殖と移動能力は、LATS-IN-1 (30μM、24時間)がHippoシグナルを阻害したあと、明らかに回復した[7]。LX2細胞では、Lats-IN-1 (5μM、24時間)が移植され、YAPとα-SMAの発見は、Ctrl(スクランブル)-siRNA-遺伝子導入のLX2細胞で増えた[8]。
4T1細胞の皮下異種移植腫瘍マウスモデルでは、LATS-IN-1 (10mg/kg, sc, 7日間)は異種移植腫瘍の成長を増やす[7]。心筋梗塞のマウスモデルでは、Lats-IN-1 (1mg/kg, ip, 14日間)で処理されたマウスは、溶媒で処理されたマウスに比べて、より高い駆出率(EF%)と短縮率(FS%)を持った[9]。腰椎不安定症手術マウスモデルLats-IN-1 (3mg/kg, ip, 56日間)で処理されマウスでは、軟骨終板では毛穴とリモデリング関連のサインがより少なく、コラーゲンIIの発見が十分で、コラーゲンXの発見は少なかった[10]。血管平滑筋細胞特定のDdr1ノックアウトマウスでは、Lats-IN-1 (0.5mg/kg, ip, 7日間)はYAP活性化の阻害におけるDDR1-IN-1の効果を廃止する[11]。
References:
[1]. Kastan N, Gnedeva K, Alisch T, et al. Small-molecule inhibition of Lats kinases may promote Yap-dependent proliferation in postmitotic mammalian tissues. Nature communications. 2021 May 25; 12(1): 3100.
[2]. Cai X, Warburton C, Perez OF, et al. Hippo signaling modulates the inflammatory response of chondrocytes to mechanical compressive loading. bioRxiv. 2023 Jun 11.
[3]. Boopathy GT, Hong W. Role of hippo pathway-YAP/TAZ signaling in angiogenesis. Frontiers in cell and developmental biology. 2019 Apr 10; 7: 49.
[4] Ohnishi Y, Masui A, Suezawa T, et al. Screening of factors inducing alveolar type 1 epithelial cells using human pluripotent stem cells. Stem cell reports. 2024 Apr 9; 19(4): 529-544.
[5]. Klaihmon P, Lorthongpanich C, Kheolamai P, et al. Inhibition of LATS kinases reduces tumorigenicity and increases the sensitivity of human chronic myelogenous leukemia cells to imatinib. Scientific Reports. 2024 Feb 18; 14(1): 3993.
[6]. Viner-Breuer R, Golan-Lev T, Benvenisty N, et al. Genome-Wide Screening in Human Embryonic Stem Cells Highlights the Hippo Signaling Pathway as Granting Synthetic Viability in ATM Deficiency. Cells. 2023 May 29; 12(11): 1503.
[7]. Chen Y, Li J, Pu L, et al. DNAJB4 suppresses breast cancer progression and promotes tumor immunity by regulating the Hippo signaling pathway. Discover Oncology. 2023 Aug 7; 14(1): 144.
[8]. Xie L, Chen H, Zhang L, et al. JCAD deficiency attenuates activation of hepatic stellate cells and cholestatic fibrosis. Clinical and Molecular Hepatology. 2024 Jan 8; 30(2): 206.
[9]. Shen H, Wang Q, Liu B, et al. Lats-IN-1 protects cardiac function and promotes regeneration after myocardial infarction by targeting the hippo pathway. Frontiers in Pharmacology. 2024 Oct 3; 15: 1463465.
[10]. Li H, Tang Y, Liu Z, et al. Lumbar instability remodels cartilage endplate to induce intervertebral disc degeneration by recruiting osteoclasts via Hippo-CCL3 signaling. Bone Research. 2024 May 30; 12(1): 34.
[11]. Liu J, Wang J, Liu Y, et al. Liquid-liquid phase separation of DDR1 counteracts the hippo pathway to orchestrate arterial stiffening. Circulation Research. 2023 Jan 6; 132(1): 87-105.