MM-102は高親和性で細胞透過性のペプチドミメティクスであり、MLL1-WDR5タンパク質間の相互作用の有力な阻害剤として機能し、IC₅₀値は2.4nMであり、Ki<1nMである[1-2]。MM-102は、WDR5とMLL1複合体の結合を遮断することで、ヒストンH3K4メチルトランスフェラーゼの活性を阻害する。MM-102は、白血病や腎臓線維化などの研究分野に使われている[3-4]。
In vitro（体外）実験で、ヒト胆管癌細胞（TFK1とRBE）をMM-102（50μM）で24時間処理した。MM-102は、WDR5とKMT2Aの間の相互作用を著しく阻害し、ABCB1の発現を下方制御し、シスプラチンに対する胆管癌細胞の感受性を増強し、同時に細胞の増殖と遊走能力をも阻害した[5]。関節リウマチ（RA）を患う患者に由来する滑膜線維芽細胞（RASF）をMM-102（300pM）で72時間処理した。MM-102は、特定のケモカイン遺伝子（CCL5、CXCL9、CXCL10、CXCL11）のプロモーター領域で、H3K4トリメチル化（H3K4me3）のレベルを著しく低下させ、これらのケモカイン遺伝子のmRNA発現レベルを相応的に減らした[6]。
In vivo（体内）実験で、腎臓虚血再潅流損傷（IRI）のマウスモデルに、MM-102（15mg/kg/日）を手術の当日から、7日間連続で腹腔内投与したところ、MM-102は、MLL1、WDR5とH3K4me3の発現を著しく抑制し、p16INK4a陽性細胞の蓄積を減らし、腎線維症、炎症反応、細胞老化関連の病理学的な変化を軽減した[7]。C57BL/6Jマウスを使ったメチルグリオキサール（MGO）誘発性腹膜線維症マウスモデルに、MM-102（10mg/kg）を3週間腹腔内投与した。MM-102は、MGOによる腹膜線維症、炎症と機能障害を著しく軽減した[8]。
References:
[1] Karatas H, Townsend EC, Cao F, et al. High-affinity, small-molecule peptidomimetic inhibitors of MLL1/WDR5 protein-protein interaction. J Am Chem Soc. 2013 Jan 16;135(2):669-82.
[2] Zhang Z, Zhai Y, Ma X, et al. Down-Regulation of H3K4me3 by MM-102 Facilitates Epigenetic Reprogramming of Porcine Somatic Cell Nuclear Transfer Embryos. Cell Physiol Biochem. 2018;45(4):1529-1540.
[3] Liu C, Qiu S, Li W, et al. MLL1 downregulation drives hair cell ferroptosis via mitochondrial and endoplasmic reticulum stress mechanisms through PERK-eIF2α-Atf4-Chop and PI3K/Akt-Lrp1 signaling pathway. Chin Med J (Engl). 2025 Jul 10.
[4] Koch MS, Deo M, Schmidt C, et al. KMT2A is a prerequisite of malignant transformation during IDH-mutant gliomagenesis. Neuro Oncol. 2026 Jan 14:noag006.
[5] Wang D, Chen J, Wu G, et al. MBD2 regulates the progression and chemoresistance of cholangiocarcinoma through interaction with WDR5. J Exp Clin Cancer Res. 2024 Sep 30;43(1):272.
[6] Okamoto K, Araki Y, Aizaki Y, et al. Regulation of cytokine and chemokine expression by histone lysine methyltransferase MLL1 in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts. Sci Rep. 2024 May 9;14(1):10610.
[7] Shimoda H, Doi S, Nakashima A, et al. Inhibition of the H3K4 methyltransferase MLL1/WDR5 complex attenuates renal senescence in ischemia reperfusion mice by reduction of p16INK4a. Kidney Int. 2019 Nov;96(5):1162-1175.
[8] Hara D, Sasaki K, Doi S, et al. Targeting MLL1/WDR5-Mediated Epigenetic Regulation Mitigates Peritoneal Fibrosis by Reducing p16INK4a. FASEB J. 2025 Apr 30;39(8):e70543.