MS023は、タイプIタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ（PRMT）の強力で選択的かつ細胞活性を持つ阻害剤である。MS023のIC50は、PRMT1、PRMT3、PRMT4、PRMT6、PRMT8に対してそれぞれ30、119、83、4、5 nMである。
MS023の処理（48時間の暴露）は、H4R3me2a（ヒストンH4アルギニン3の非対称ジメチル化）の細胞内レベルを強力かつ濃度依存的に減少させる（IC50 = 9 ± 0.2 nM）。PRMT1は細胞内でH4R3の非対称ジメチル化（H4R3me2a）の主要な寄与者である。MS023（20時間の暴露）は、HEK293細胞においてH3R2me2aマークを濃度依存的に減少させた（IC50 = 56 ± 7 nM）。PRMT6は内因性のH3R2（ヒストンH3アルギニン2）の非対称ジメチル化を強力に増加させる。MS023（1µM, 24時間）は、VeroE6細胞におけるアルギニンメチル化の阻害によってSARS-CoV-2の複製を有意に減少させた。MS023（150, 175, 200µM）の48時間処理は、DLD1およびHCT116細胞においてアポトーシス関連タンパク質の代表例としてカスパーゼ3の活性型およびPARP分解のレベルを増加させた。
MS023の脊髄性筋萎縮症（SMA）マウスモデルへの処理では、2 mg/kgおよび5 mg/kgの投与により生存率が有意に増加し、特に2 mg/kgの投与で最良の効果が得られた（中央値：10日）。これは未処理群（中央値：7日）およびビークル処理群（中央値：6日）と比較して顕著であった。MS023で処理されたマウスは、疾患に関連する体重減少の改善も示した。1日1回60 mg/kgのMS023投与を、腫瘍が触知できるようになったマウスに開始したところ、MDA-MB-468異種移植マウスにおいて腫瘍の成長および最終的な腫瘍重量が有意に減少した。
References:
[1]. Eram M S, Shen Y, Szewczyk M M, et al. A potent, selective, and cell-active inhibitor of human type I protein arginine methyltransferases[J]. ACS chemical biology, 2016, 11(3): 772-781.
[2]. Cai T, Yu Z, Wang Z, et al. Arginine methylation of SARS-Cov-2 nucleocapsid protein regulates RNA binding, its ability to suppress stress granule formation, and viral replication[J]. Journal of Biological Chemistry, 2021, 297(1).
[3]. Lim Y, Lee J Y, Ha S J, et al. Proteome-wide identification of arginine methylation in colorectal cancer tissues from patients[J]. Proteome Science, 2020, 18(1): 1-11.
[4]. Kordala A J, Ahlskog N, Hanifi M, et al. Type I PRMT inhibitor MS023 promotes SMN2 exon 7 inclusion and synergizes with nusinersen to rescue the phenotype of SMA mice[J]. bioRxiv, 2022.
[5]. Wu Q, Nie D Y, Ba-Alawi W, et al. PRMT inhibition induces a viral mimicry response in triple-negative breast cancer[J]. Nature Chemical Biology, 2022: 1-10.