PD-1/PD-L1 inhibitor 1 (BMS-1)

PD-1/PD-L1 inhibitor 1 (BMS-1)はPD-1/PD-L1タンパク質相互作用の強力な阻害剤である（IC₅₀=6-100nM）。PD-1/PD-L1 inhibitor 1は、PD-1とPD-L1の結合を遮断し、PD-L1を通じたT細胞とその他の免疫エフェクター細胞に対する腫瘍細胞が発揮した免疫抑制を解除し、抗腫瘍免疫応答を増強し、化学療法、標的療法またはHDAC阻害剤と併用する場合は、相乗的な効果を発揮する。PD-1/PD-L1 inhibitor 1は、メラノーマ、B細胞リンパ腫、トリプルネガティブ乳癌と肝細胞癌など、様々な悪性腫瘍に対する免疫チェックポイント療法や関連のメカニズム研究に使える^[1-4]。

In vitro（体外）実験で、PD-1/PD-L1 inhibitor 1（2μM）と軽度の光熱療法を24時間併用して、マウス4T1トリプルネガティブ乳癌細胞を処理したところ、細胞の増殖が阻害され、アポトーシスが誘発された^[5]。PD-1/PD-L1 inhibitor 1（2μM）とticagrelor（2μM）を併用して30分間から14日間処理したところ、膵臓癌細胞（PANC-1、BxPC-3、HPCC）と共同培養した腫瘍関連マクロファージ（P-TAMs、B-TAMs、H-TAM）で、腫瘍関連マクロファージによる膵臓癌細胞の貪食が増強され、腫瘍関連マクロファージによる膵臓癌細胞のコロニー形成、増殖と遊走が阻害された^[6]。PD-1/PD-L1 inhibitor 1（1μM）で24時間処理したところ、A549細胞またはLewis細胞と共同培養したM2種腫瘍関連マクロファージで、CD80、CD86、MHC-II表面マーカー、GBP5タンパク質の発現が上方制御され、腫瘍細胞の増殖が阻害され、アポトーシスが誘発された^[7]。

In vivo（体内）実験で、メラノーマ細胞を皮下接種した雄のC57BL/6に、10mg/kgのPD-1/PD-L1を14日間、2日ごとに腹腔内注射したところ、PD-1/PD-L1 inhibitor 1は腫瘍の重量を減らし、左室駆出率と短縮率を低下させ、拡張期と収縮期における左心室内径を増やし、心筋線維症領域と炎症巣領域を増やした^[8]。B16/BL6メラノーマ細胞（Cflarノックダウン）を皮下接種した雄のC57BL/6Jマウスに、50μgのPD-1/PD-L1 inhibitor 1を12日間腫瘍内接種し、PD-1/PD-L1 inhibitor 1は、腫瘍関連マクロファージの貪食活性を著しく増やし、メラノーマの増殖を阻害した^[9]。背部にB16F10ルシフェラーゼ細胞を接種したC57BL/6マウスに、5mg/kgまたは10mg/kgのPD-1/PD-L1 inhibitor 1を12日間、2日ごとに腹腔内注射したところ、PD-1/PD-L1 inhibitor 1は体重を減らし、心臓の重量/体重比を増やし、心筋炎症浸潤、間質線維化とTUNEL陽性心筋細胞数を増やし、腫瘍の重量を減らした^[10]。