R243はCCR8受容体阻害剤であり、CCL1（CCR8の内因性リガンド）に惹起されたシグナル伝達経路を抑制する[1-2]。R243は主に、免疫と炎症疾患に関連する研究に使われる[3]。
In vitro（体外）実験で、マウスRAW264.7マクロファージと骨髄由来のマクロファージ（BMDM）をR243（10µM）で24時間処理したところ、CCL1誘発の（10ng/mL）Transwell遊走アッセイでCCL1誘導性走化性遊走が著しく阻害されたが、ヒトTHP-1単球の遊走に対する阻害作用は著しくなかった[4]。LPS（100ng/mL）で刺激したマウス腹腔マクロファージ（PMφ）がR243（0–10µM）で24時間処理したところ、R243はTNF-α、IL-6とIL-10の分泌が著しく抑制され、JNKとNF-κBシグナル伝達経路のリン酸化レベルが低下した[5]。
In vivo（体内）実験で、腹腔線維化マウスモデルで、R243（1.0mg/kg；28日間、週に三回、腹腔内注射）は、CCR8受容体を機能的に阻害することで、グルコン酸クロルヘキシジン誘発の腹腔炎と線維症を著しく軽減した。その証拠として、腹腔の厚さが減り、コラーゲン沈着が減少し、マクロファージ浸潤が減少した[6]。熱性痛覚過敏試験モデルで、R243（0.3–1mg/kg；CCL1の30分前、腹腔内注射）は、CCL1（10µg/kg）誘発の全身性熱鎮痛を用量依存的に阻害した[7]。
References:
[1] Berenguer J, Lagerweij T, Zhao XW, et al. Glycosylated extracellular vesicles released by glioblastoma cells are decorated by CCL18 allowing for cellular uptake via chemokine receptor CCR8. J Extracell Vesicles. 2018 Mar 13;7(1):1446660.
[2] García-Domínguez M, González-Rodríguez S, Hidalgo A, et al. Kappa-opioid receptor-mediated thermal analgesia evoked by the intrathecal administration of the chemokine CCL1 in mice. Fundam Clin Pharmacol. 2021 Dec;35(6):1109-1118.
[3] Ding H, Xu X, Zhu Y, et al. Inhibition of Alkbh5 Attenuates Lipopolysaccharide-Induced Lung Injury by Promoting Ccl1 m6A and Treg Recruitment. Cell Prolif. 2025 Sep;58(9):e70032.
[4] Geervliet E, Arora S, Donohue D, et al. Design, molecular characterization and therapeutic investigation of a novel CCR8 peptide antagonist that attenuates acute liver injury by inhibiting infiltration and activation of macrophages. Acta Pharm Sin B. 2025 Apr;15(4):2114-2133.
[5] Oshio T, Kawashima R, Kawamura YI, et al. Chemokine receptor CCR8 is required for lipopolysaccharide-triggered cytokine production in mouse peritoneal macrophages. PLoS One. 2014 Apr 8;9(4):e94445.
[6] Lee Y, Lee J, Park M, et al. Inflammatory chemokine (C-C motif) ligand 8 inhibition ameliorates peritoneal fibrosis. FASEB J. 2023 Jan;37(1):e22632.
[7] García-Domínguez M, Aguirre A, Lastra A, et al. The Systemic Administration of the Chemokine CCL1 Evokes Thermal Analgesia in Mice Through the Activation of the Endocannabinoid System. Cell Mol Neurobiol. 2019 Nov;39(8):1115-1124.