Voxelotor (GBT 440)はヘモグロビンS（HbS）重合阻害剤であり、鎌状赤血球症（SCD）の慢性溶血性貧血を改善する[1]。Voxelotorは、二つのα-グロビンのサブユニットを架橋することで、HbSの重合を阻止し、「弛緩した」酸素化構造にヘモグロビンを安定化させ、よって酸素親和性を向上させ、「オキシ」HbSと脱酸素化HbSの比を増やした[2]。Voxelotorは、酸素に対するヘモグロビンの親和性の調節に広く使われ、単離赤血球の鎌状化を阻止する[3]。
In vitro（体外）実験で、5mMのVoxelotorで2時間処理し、低酸素の条件下で既に鎌状化した赤血球の鎌状化を逆転でき、細胞内HbSポリマーの含有量を減らせる[4]。1mMのVoxelotorで0.5時間処理したところ、低酸素症、脱水症、アシドーシスの組み合わせを模擬する条件下で、鎌状赤血球形質血液の鎌状化が阻害された[5]。
In vivo（体内）実験で、Voxelotorを三週間連続で、週に五回経口投与（200mg/kg）したところ、マウスにおけるヘモグロビン（Hb）のレベルが著しく向上した[6]。用量が200mg/kg/日のVoxelotorを二週間経口投与したところ、SCDのマウスにおけるHbの濃度は、802±81µMという定常状態のレベルに達し、SCDマウスの血液におけるp50値（ヘモグロビンが50%飽和する酸素分圧）は39±0.8mmHgから21±1.6mmHgに減少した[7]。150mg/kgのVoxelotorを12日間経口投与（毎日二回）したところ、HbSS Townesノックイン鎌状赤血球マウスの全血における鎌状化を減らし、Hb-O2の親和性を増やした[8]。
References:
[1] Glaros A K, Razvi R, Shah N, et al. Voxelotor: alteration of sickle cell disease pathophysiology by a first-in-class polymerization inhibitor[J]. Therapeutic advances in hematology, 2021, 12: 20406207211001136.
[2] Jamalapur S L, Glaros A K, Ravindranath Y. Voxelotor (GBT440) in pediatric sickle cell disease: A review[J]. Pediatric Hematology Oncology Journal, 2024, 9(4): 244-249.
[3] Hutchaleelaha A, Patel M, Silva A, et al. GBT440 demonstrates high specificity for red blood cells in nonclinical species[J]. Blood, 2015, 126(23): 2172.
[4] Dufu K, Oksenberg D. GBT440 reverses sickling of sickled red blood cells under hypoxic conditions in vitro[J]. Hematology reports, 2018, 10(2): 7419.
[5] Dufu K, Lehrer-Graiwer J, Ramos E, et al. GBT440 inhibits sickling of sickle cell trait blood under in vitro conditions mimicking strenuous exercise[J]. Hematology reports, 2016, 8(3): 6637.
[6] Wang H, Miranda M, Marutani E, et al. Therapeutic hypoxia for mitochondrial disease via enhancement of hemoglobin affinity and inhibition of HIF-2α[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2024, 134(23).
[7] Dufu K, Lucas A, Muller C R, et al. Pharmacological increase of Hb-O2 affinity with a voxelotor analog does not decrease brain tissue pO2 or limit O2 extraction in brain tissues of sickle cell mice[J]. Blood, 2019, 134: 3564.
[8] Oksenberg D, Dufu K, Patel M P, et al. GBT 440 increases haemoglobin oxygen affinity, reduces sickling and prolongs RBC half‐life in a murine model of sickle cell disease[J]. British journal of haematology, 2016, 175(1): 141-153.