4-P-PDOT는 경구 투여 가능하고 고선택적인 멜라토닌 MT2 수용체 길항제이다. 4-P-PDOT는 MT2 수용체에 대한 선택성이 MT1에 비해 300배 이상 높다 (Ki 값은 각각 0.46nM 및 56nM). 4-P-PDOT는 주로 신경과학 분야, 특히 수면, 생체 리듬 및 관련 인지 기능 연구에 사용된다[3-4].
체외 실험에서 4-P-PDOT (10μM)으로 H9c2 심근세포를 4시간 전처리한 후 저산소/재산소화(A/R) 손상을 유도하였을 때 4-P-PDOT는 멜라토닌의 세포 생존율 보호 효과를 현저하게 감소시켰다. 4-P-PDOT는 또한 세포 사멸, 산화 스트레스 및 미토콘드리아 기능 장애를 악화시켰다[5]. 4-P-PDOT (10μM)은 난소 절제술을 받은 쥐의 골수 중간엽 줄기세포를 처리하기 위해 사용되었다 (100μM H₂O₂에 2시간 노출 후, 72시간 처리). 4-P-PDOT는 산화 스트레스 유도 세포 노화에 대한 멜라토닌의 보호 효과를 현저하게 소거하였다[6].
체내 실험에서 4-P-PDOT (5μg/μL; 1μL)은 6-OHDA 파킨슨병 모델 쥐의 후각 구에 미세주사되었다(손상 후 7일 단일 주사). 6-OHDA 손상 쥐에서 4-P-PDOT는 현저하게 항우울 유사 행동을 유도하였다(강제 수영 검사에서 고정 시간을 단축하고 수영 시간을 증가시킴)[7]. 5일 연속 발 전기 충격으로 유도된 PTSD 유사 쥐 모델에서 4-P-PDOT (2mM; 0.1mL/일)은 멜라토닌(2mM) 투여 15분 전에 복강 내 주사되었고 2주간 지속되었다. 4-P-PDOT는 멜라토닌의 PTSD 유사 행동 개선 효과를 약간 차단하였고 혈청 GABA 및 코르티솔 수치에 대한 멜라토닌의 회복 효과를 경도로 감소시켰다[8].
References:
[1] Dubocovich ML. Melatonin receptors: are there multiple subtypes? Trends Pharmacol Sci. 1995 Feb;16(2):50-6.
[2] Shin EJ, Chung YH, Le HL, et al. Melatonin attenuates memory impairment induced by Klotho gene deficiency via interactive signaling between MT2 receptor, ERK, and Nrf2-related antioxidant potential. Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Dec 30;18(6):pyu105.
[3] Dubocovich ML, Masana MI, Iacob S, et al. Melatonin receptor antagonists that differentiate between the human Mel1a and Mel1b recombinant subtypes are used to assess the pharmacological profile of the rabbit retina ML1 presynaptic heteroreceptor. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1997 Mar;355(3):365-75.
[4] Shin EJ, Chung YH, Le HL, et al. Melatonin attenuates memory impairment induced by Klotho gene deficiency via interactive signaling between MT2 receptor, ERK, and Nrf2-related antioxidant potential. Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Dec 30;18(6):pyu105.
[5] Wu J, Yang Y, Gao Y, et al. Melatonin Attenuates Anoxia/Reoxygenation Injury by Inhibiting Excessive Mitophagy Through the MT2/SIRT3/FoxO3a Signaling Pathway in H9c2 Cells. Drug Des Devel Ther. 2020 May 25;14:2047-2060.
[6] Chen W, Lv N, Liu H, et al. Melatonin Improves the Resistance of Oxidative Stress-Induced Cellular Senescence in Osteoporotic Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells. Oxid Med Cell Longev. 2022 Jan 18;2022:7420726.
[7] Noseda ACD, Rodrigues LS, Targa ADS, et al. MT2 melatonin receptors expressed in the olfactory bulb modulate depressive-like behavior and olfaction in the 6-OHDA model of Parkinson's disease. Eur J Pharmacol. 2021 Jan 15;891:173722.
[8] Xu Z, Li W, Sun Y, et al. Melatonin alleviates PTSD-like behaviors and restores serum GABA and cortisol levels in mice. Psychopharmacology (Berl). 2023 Feb;240(2):259-269.