AP1903는 FKBP에 결합해서 Fas 가교를 유도하는 2가 “이량화” 화합물이다. AP1903는 iC9의 이량화와 활성화를 신속하게 유도해서 유전자 수정 T 세포의 세포 사멸을 일으킨다 [2]. AP1903는 종양 성장을 억제하고 순환 염증성 사이토카인/케모카인 수준을 증가시키기 위해 일반적으로 사용되고 있다 [3].
체외 실험에서 AP1903를 24시간 처리하면 iC9 유전자를 형질전환한 H1 세포의 생존력을 현저하게 억제하였고 IC₅₀ 값은 0.1242 ± 0.0083 nM이었다 [4]. 100 nM AP1903로 15일간 처리하면 MSCVF36Vmpl 레트로바이러스 벡터로 전도된 제대혈 세포의 확대를 현저하게 촉진하였다 [5]. 50 nM AP1903로 5일간 처리하면 pIRES2-iC9 벡터를 형질전환한 SH-SY5Y 세포에서 형태학적 변화를 일으켜 세포 분화를 유도하였다 [6].
체내 실험에서 WJ-MSCiCasp9⁺/Luc⁺ 세류를 주입한 급성 대장염 쥐에 대해 AP1903를 단일 복강내 주사(5 mg/kg, 9일간)로 투여하면 대장염 증상이 완화되고 생존율이 향상되었다 [7]. EF1α-iCasp9-hΔCD19 형질의 쥐 유도만능줄기세포(miPSCs)를 정주로 투여한 직후 AP1903를 정주로 5일간 5 mg/kg/일씩 투여하면 쥐의 테라토마 성장이 지연되었다 [8].
References:
[1] Thomis D C, Marktel S, Bonini C, et al. A Fas-based suicide switch in human T cells for the treatment of graft-versus-host disease[J]. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2001, 97(5): 1249-1257
[2] Elkeky R, Jacobsohn D A, Agarwal R, et al. Administration of rimiducid following haploidentical BPX-501 cells in children with malignant or non-malignant disorders who develop graft-versus-host-disease (GvHD)[J]. Blood, 2018, 132: 2207.
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[6] Madadi Z, Akbari-Birgani S, Mohammadi S, et al. The effect of caspase-9 in the differentiation of SH-SY5Y cells[J]. European Journal of Pharmacology, 2021, 904: 174138.
[7] Romecín P A, Vinyoles M, López-Millán B, et al. Robust in vitro and in vivo immunosuppressive and anti-inflammatory properties of inducible caspase-9-mediated apoptotic mesenchymal stromal/stem cell[J]. Stem Cells Translational Medicine, 2022, 11(1): 88-96.
[8] Wu C, Hong S G, Winkler T, et al. Development of an inducible caspase-9 safety switch for pluripotent stem cell–based therapies[J]. Molecular therapy Methods & clinical development, 2014, 1.