ASTX029 (ERK1/2 inhibitor 2)는 MAPK 경로에서 말단 키나제인 세포외 신호 조절 키나제(ERK) 1/2의 활성을 억제하는 매우 효과적이고 선택적인 경구 투여가능한 억제제이다(ERK2에 대한 IC50이 2.7nM임). ERK/MAPK 경로의 활성화는 골수계 악성종양에서 매우 흔하다[2]. ASTX029는 항종양 활성을 가지고 있어 암 치료에 사용될 수 있다[3].
체내 실험에서 ASTX029(10과 100nM; 0-72시간)은 A375와 HCT116 세포에서 G1기에 세포 주기 정지를 유도하고 세포사멸을 유도하였다[4]. ASTX029(0.1-5nM; 12시간)은 지방다당류(LPS)로 자극된 원시 미세교아세포에서 p-ERK 수준을 현저하게 감소시키고 IL-1β, IL-6 및 TNF-α의 분비를 억제하였다[5].
체내 실험에서 ASTX029(50μM; 1μl; 유리체 내 주사)은 레이저 유도 맥락막 신생혈관(CNV) 쥐의 망막에서 p-ERK 수준을 현저하게 감소시키고 CNV의 병변 면적을 줄였다[5]. 경구 투여된 ASTX029(20-75mg/kg/일)은 BRAFV600E 돌연변이를 가진 직장암(Colo205) 종양을 가진 쥐에서 종양 성장을 현저하게 억제할 수 있었다[4].
References:
[1] Munck, J., Berdini, V., Courtin, A., et al. The clinical candidate, ASTX029, is a novel, dual mechanism ERK1/2 inhibitor and has potent activity in MAPK-activated cancer cell lines and in vivo tumor models. Eur. J. Cancer 138(Suppl 2), S53 (2020)
[2] Sharma P, Piya S, Baran N, et al. P460: ERK1/2 inhibition overcomes ressitance to BCL2 inhibition in acute myeloid leukemia by impact on mitochondrial dynamics and function[J]. HemaSphere, 2023, 7(Suppl): e08176db.
[3] Hindley C J, Fazal L, Munck J M, et al. Anti-tumor activity of ASTX029, a dual mechanism inhibitor of ERK1/2, in preclinical AML models[J]. Blood, 2020, 136: 7-8.
[4] Munck JM, et al. ASTX029, a Novel Dual-mechanism ERK Inhibitor, Modulates Both the Phosphorylation and Catalytic Activity of ERK. Mol Cancer Ther. 2021 Oct;20(10):1757-1768.
[5] Zou Y, Jiang J, Li Y, et al. Immune Checkpoint PD‐L1 Modulates Retinal Microglial Activation to Alleviate Vascular Leakage in Choroidal Neovascularization via ERK[J]. Advanced Science, 2025: 2400747.