CC-92480 (Mezigdomide)는 일반적으로 분자 접착제로 작용하는 신형 Cereblon (CRBN) E3 ligase modulator (CELMoD)로 향상된 항종양 및 면역 조절 활성을 나타낸다. CC-92480은 경구 생체이용률을 가지고 재발성 및 불응성 다발성 골수종 치료에 적응증이 있다[3]. 기존 면역조절제 (IMiDs, 예: 레날리도마이드 및 포말리도마이드)와 비교해서 CC-92480은 CRBN에 대해 더 강한 결합 친화도를 보인다[4].
체외 실험에서 레날리도마이드 내성 H929 R10-1 세포를 CC-92480 (1-100 nM)으로 4시간 처리한 후 Ikaros 및 Aiolos 단백질의 완전한 분해를 유도하였다[3].
체내 실험에서CC-92480(10 mg/kg)을 28일에서 55일간 처리한 후 4가지 서로 다른 급성 골수성 백혈병(AML) 환자 유래 이종이식(PDX) 모델에서 쥐의 중앙 생존 기간을 현저하게 개선하였다[5].
References:
[1] Fernandez Forner D F, Fernandez-Llamazares A I. American Chemical Society-258th National Meeting and Exposition. San Diego, California, USA-August 25-29, 2019[J]. Drugs of the Future, 2019, 44(9).
[2] Lopez-Girona A, Havens C G, Lu G, et al. CC-92480 is a novel cereblon E3 ligase modulator with enhanced tumoricidal and immunomodulatory activity against sensitive and resistant multiple myeloma cells[J]. Blood, 2019, 134: 1812.
[3] Hansen J D, Correa M, Nagy M A, et al. Discovery of CRBN E3 ligase modulator CC-92480 for the treatment of relapsed and refractory multiple myeloma[J]. Journal of medicinal chemistry, 2020, 63(13): 6648-6676.
[4] Rajendran G. Investigation of the anticancer activity and mechanisms of zinc diethyldithiocarbamate in multiple myeloma[J]. 2023.
[5] Bourgeois W, Aubrey B J, Cutler J A, et al. Potent Ikaros degradation by the cereblon E3 ligase modulator CC-92480 is effective in combination with Menin-MLL1 inhibition in MLL1-rearranged and NPM1-mutant AML[J]. Blood, 2021, 138: 208.