Deschloroclozapine dihydrochloride은 고친화성, 선택성 및 대사 안정성을 가진 무스카린성 DREADD 작용제이다. Deschloroclozapine dihydrochloride은 혈액-뇌 장벽을 신속하게 통과하고 흥분성 hM3Dq 및 억제성 hM4Di DREADD 수용체를 모두 효과적으로 활성화할 수 있다. Deschloroclozapine dihydrochloride은 주로 신경과학에서 화학유전학 연구에 사용되고 신경 세포 활동을 일반적으로 조절한다[3-4].
체내 실험에서 hM3Dq를 발현하는 형질전환 신경병증성 통증 모델 쥐에서 Deschloroclozapine dihydrochloride(0.1mg/kg)을 피하 주사해서 120분 동안 처리하면 혈청 OXT 수치를 현저하게 증가시키고 쥐의 기계적 통증 역치를 신속하게 상승시켰다[5]. hM3Dq를 발현하는 형질전환 쥐에서 복강 내 Deschloroclozapine dihydrochloride(1mg/kg) 투여를 5–10분 동안 실시하면 hM3Dq를 통해 신경 세포 활동을 신속하게 증진하였고 클로자핀 N-옥사이드(CNO; 100μg/kg)보다 2.5배 이상 높았고 Deschloroclozapine dihydrochloride의 뇌 농도는 30분에 약 100 nM에 도달하였다[6].
References:
[1] Maggs JL, Williams D, Pirmohamed M, et al. The metabolic formation of reactive intermediates from clozapine, a drug associated with agranulocytosis in man. J Pharmacol Exp Ther. 1995 Dec;275(3):1463-75.
[2] Zhang S, Gumpper RH, Huang XP, et al. Molecular basis for selective activation of DREADD-based chemogenetics. Nature. 2022 Dec;612(7939):354-362.
[3] Nentwig TB, Obray JD, Vaughan DT, et al. Behavioral and slice electrophysiological assessment of DREADD ligand, Deschloroclozapine dihydrochloride (DCZ) in rats. Sci Rep. 2022 Apr 21;12(1):6595.
[4] Hu F, Morris PJ, Bonaventura J, et al. 18F-labeled radiotracers for in vivo imaging of DREADD with positron emission tomography. Eur J Med Chem. 2021 Mar 5;213:113047.
[5] Nagai Y, Miyakawa N, Takuwa H, et al. Deschloroclozapine dihydrochloride, a potent and selective chemogenetic actuator enables rapid neuronal and behavioral modulations in mice and monkeys. Nat Neurosci. 2020 Sep;23(9):1157-1167.
[6] Shimizu M, Yoshimura M, Baba K, et al. Deschloroclozapine dihydrochloride exhibits an exquisite agonistic effect at lower concentration compared to clozapine-N-oxide in hM3Dq expressing chemogenetically modified rats. Front Neurosci. 2023 Nov 30;17:1301515.