Emixustat (ACU-4429)은 새로운 종류의 소분자 시각 주기 조절제로서 이소메라이즈 복합체를 억제한다. 시각 주기 이소메라이즈 억제제로서 IC50 값은 4.4nM이다[1].
Emixustat은 11-cis-레티놀의 생성을 강하게 억제하며, IC50 값이 232±3 nM이다[2]. Emixustat (10-5 부터10-10 M까지)에 의한 11-cis-ROL 생산의 농도에 따라 감소 (즉, RPE65 이소메라이즈 활동의 억제)[1].
Emixustat(0.01-3.0 mg/kg;p.o)은 단일 구강 투여 후 야생형 쥐에서 시각 크로모포어(11-cis-레티놀)의 생산을 감소시켰다(ED50 = 0.18 mg/kg)[1]. 40명의 참가자(평균 연령 38세) 중 Emixustat(n = 30)(5, 10, 20, 30, 또는 40 mg; 14일)는 빠르게 흡수되었다(중위 T(max), 3.0-5시간) 그리고 쉽게 제거되었다(평균 t(1/2), 4.6-7.9시간), 그리고 평균 C(max)은 일반적으로 복용량에 비례하여 증가했다. 체계적인 부작용은 최소한이었다[3]. Emixustat은 쥐의 혈관 투과성에서 혈액 부전 재관류(IR) 이후에 투과성을 현저하게 감소시켰다[4].
References:
[1]. Bavik C, Henry SH, et,al.Visual Cycle Modulation as an Approach toward Preservation of Retinal Integrity. PLoS One. 2015 May 13;10(5):e0124940. doi: 10.1371/journal.pone.0124940. PMID: 25970164; PMCID: PMC4430241.
[2]. Kiser PD, Zhang J, et,al.Catalytic mechanism of a retinoid isomerase essential for vertebrate vision. Nat Chem Biol. 2015 Jun;11(6):409-15. doi: 10.1038/nchembio.1799. Epub 2015 Apr 20. PMID: 25894083; PMCID: PMC4433804.
[3].Kubota R, Al-Fayoumi S, et,al. Phase 1, dose-ranging study of emixustat hydrochloride (ACU-4429), a novel visual cycle modulator, in healthy volunteers. Retina. 2014 Mar;34(3):603-9. doi: 10.1097/01.iae.0000434565.80060.f8. PMID: 24056528.
[4].Dreffs A, Lin CM, et,al. All-trans-Retinaldehyde Contributes to Retinal Vascular Permeability in Ischemia Reperfusion. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2020 Jun 3;61(6):8. doi: 10.1167/iovs.61.6.8. PMID: 32492112; PMCID: PMC7415894.