Epoxomicin

Epoxomicin은 20S 프로텟섬의 키모트립신 유사(CH-L) 활동을 효과적으로 억제하는 선택적 프로텟섬 억제제이고 IC50가 약 40-80nM이다. Epoxomicin은 프로텟섬의 catalytic β 단위LMP 7, X, Z, MECL 1에 공유 결합하여 프로텟섬 단위의 CH-L, T-L, PGPH 촉매 활동을 억제한다[2].

체외 실험에서 Epoxomicin은 B16-F10, HCT116, Moser, P388, K562 세포에 대해 현저한 세포 독성을 나타내고 IC50 값이 각각 0.002μg/mL, 0.005μg/mL, 0.044μg/mL, 0.002μg/mL, 0.037μg/mL이다[3]. Epoxomicin (0.2와 2 μM)은 HEK293T 세포를 1시간 처리하여 세포 내에서 프로텟섬 베타-2 및 베타-5 단위의 표현을 억제한다[4]. 플라스모듐 패르시파룸 세포에서 Epoxomicin (100 nM)을 24시간 처리한 결과 게임토시트 수가 77% 감소했다[5].

체내 실험에서 Epoxymycin (0.5mg/kg; 일일 1회; 25일 동안)은 복막 내 주사로 투여되어 C57BL/6 쥐의 GAS 근육에서 polyubiquitination를 23% 줄이고 췌장에서 polyubiquitination를 41% 증가시켰고 후자리는 프로텟섬 베타5 억제 효과와 일관적이다[6]. Epoxymycin (0.5mg/kg/일) 을 투여한 결과 마우스의 키모트립신 유사활성을 약 50% 감소시켰다 [7].

References:
[1] Meng L , Mohan R , Kwok B H B ,et al.Epoxomicin, a potent and selective proteasome inhibitor, exhibits in vivo antiinflammatory activity[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1999, 96(18):10403-10408.
[2] Aboulaila M , Nakamura K , Govind Y ,et al.Evaluation of the in vitro growth-inhibitory effect of epoxomicin on Babesia parasites.[J].Veterinary Parasitology, 2010, 167(1):19-27.
[3] Hanada M,  Sugawara K, Kaneta K, et al. Epoxomicin, a new antitumor agent of microbial origin.[J] Antibiot (Tokyo). 1992 Nov;45(11):1746-52.
[4] Fricker L D, Gelman J S, Castro L M, et al. Peptidomic analysis of HEK293T cells: effect of the proteasome inhibitor epoxomicin on intracellular peptides[J]. Journal of proteome research, 2012, 11(3): 1981-1990.
[5] Czesny B , Goshu S , Cook J L ,et al. The Proteasome Inhibitor Epoxomicin Has Potent Gametocytocidal Activity[J]. 2009.
[6]Jamart, Cécile, Gomes A V , Dewey S ,et al. Regulation of ubiquitin-proteasome and autophagy pathways after acute LPS and epoxomicin administration in mice[J].Bmc Musculoskeletal Disorders, 2014, 15(1):166.
[7]Schlossarek,Saskia,Singh,et al. Proteasome inhibition slightly improves cardiac function in mice with hypertrophic cardiomyopathy[J].Frontiers in Physiology, 2014.