Defactinib hydrochloride는 FAK과 Pyk2를 선택적으로 억제하는 소분자 키나아제 억제제이다. Defactinib hydrochloride는 FAK의 자가 인산화 (예를 들어, Tyr397에서)를 억제하고 인테그린 매개의 하류 RAS/MEK/ERK와 PI3K/Akt 신호 전달 경로를 차단해서 종양 세포의 증식, 이동, 생존 그리고 혈관 생성을 억제한다 [2-3]. Defactinib hydrochloride는 재발성 KRAS 돌연변이 저등급 세로우스 난소암을 치료하기 위해 일반적으로 사용된다 [4].
식도 비늘세포암에서 Defactinib hydrochloride (0-25μM; 72시간)은 종양 세포의 성장을 현저하게 억제하였다 [5]. A549 세포에서 Defactinib hydrochloride (1μM; 48시간)은 세포의 G9a에 의해 강화된 침입을 부분적으로 사라지게 하였다 [6].
NCI-H358 세포 이종 이식 종양 쥐 모델에서 Defactinib hydrochloride (10mg/kg; ig; 28일) 단독 요법은 종양 성장을 억제한다 [7]. A427 세포 이종 이식 종양 쥐 모델에서 Defactinib hydrochloride (10mg/kg; ip; 21일)은 종양 성장을 억제한다 [8].
References:
[1]. Moore K, Walter A. Defactinib hydrochloride. Dual FAK1/PYK2 inhibitor, Treatment of non-small cell lung cancer, treatment of malignant mesothelioma, treatment of ovarian cancer[J]. Drugs of the Future, 2014, 39(11).
[2]. Ryzhakov G, Almuttaqi H, Corbin A L, et al. Defactinib inhibits PYK2 phosphorylation of IRF5 and reduces intestinal inflammation[J]. Nature Communications, 2021, 12(1): 6702.
[3]. Riordan J D, Nathanson T A, Varzavand A, et al. A critical role of FAK signaling in Rac1-driven melanoma cell resistance to MAPK pathway inhibition[J]. bioRxiv, 2024: 2024.12. 22.629990.
[4]. Banerjee S N. Avutometinib/Defactinib May be a New SOC in Low-Grade Serous Ovarian Cancer[J]. Cancer Network, 2023: NA-NA.
[5]. Zhang L, Zhao D, Wang Y, et al. Focal adhesion kinase (FAK) inhibitor‐defactinib suppresses the malignant progression of human esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) cells via effective blockade of PI3K/AKT axis and downstream molecular network[J]. Molecular carcinogenesis, 2021, 60(2): 113-124.
[6]. Sun T, Zhang K, Pangeni R P, et al. G9a promotes invasion and metastasis of non–small cell lung cancer through enhancing focal adhesion kinase activation via NF-κB signaling pathway[J]. Molecular Cancer Research, 2021, 19(3): 429-440.
[7]. Yoshimura A, Horinaka M, Yaoi T, et al. Epithelial-mesenchymal transition status is a remarkable biomarker for the combination treatment with avutometinib and defactinib in KRAS-mutated non-small cell lung cancer[J]. British Journal of Cancer, 2024, 131(2): 361-371.
[8]. Liu J, Xue L, Xu X, et al. FAK-targeting PROTAC demonstrates enhanced antitumor activity against KRAS mutant non-small cell lung cancer[J]. Experimental Cell Research, 2021, 408(2): 112868.