3-hydroxy-DL-Kynurenine

3-hydroxy-DL-Kynurenine은 CD4+ T세포 증식을 용량 의존적으로 현저하게 억제하는 잠재적인 내원성 신경독소로 IC50 값은 약 70μM이다. 3-hydroxy-DL-Kynurenine은 트립토판(Trp)의 주요 대사 경로인 케나우린 경로의 대사 중간체이다. 3-hydroxy-DL-Kynurenine의 증가된 수준은 여러 신경 퇴행성 질환에서 기술되었다[1][2].

체외 실험에서 인간 대장암 HCT116 세포를 3-hydroxy-DL-Kynurenine(0.008-2 mM)으로 6-48 시간 처리하면 TCA 순환 대사가 방해하고 글루타치온 수준이 고갈되고 용량 의존적으로 세포 생존력이 감소한다[3]. 신경 유래 혼합 세포 라인(N18-RE-105)는 3-hydroxy-DL-Kynurenine의 농도를 점점 높여 24 시간 동안 처리되었다. 농도가 100μM을 초과할 때 3-hydroxy-DL-Kynurenine은 85%가 넘는 배양 세포에 독성이 있었다. N18-RE-105가 500μM의 3-hydroxy-DL-Kynurenine에 2 시간 노출되었을 때 유의한 세포 용해를 유발하지 않았지만 수확 후 22 시간이 지나면 뚜렷한 세포 사망이 나타났다[4]. 인간 뉴런과 아스트로사이트를 3-hydroxy-DL-Kynurenine(0.1–1000μM)으로 24 시간 처리하면 100nM의 낮은 농도에서 세포 내 NAD+ 수준이 현저하게 증가하지만 더 높은 농도에서는 NAD+ 수준이 현저하게 감소하였다.3-hydroxy-DL-Kynurenine 처리는 두 유형의 세포 모두에서 농도가 100nM을 초과할 때 세포 외 LDH 활성을 증가시켰다[5].

체내 실험에서 케나우린 3-모노산화효소(KMO)는 케나우린 경로(KP)의 핵심 효소로 환원된 NADPH와 분자 산소가 존재할 때 케나우린(KYN)을 3-hydroxy-DL-Kynurenine으로 산화시킨다. KMO-/- C57BL/6N 쥐에게 15mg/kg LPS를 투여해서 내독소 충격을 유도하였다. LPS 투여 후 12시간마다 10mg/kg 3-hydroxy-DL-Kynurenine을 복강 주사한 KMO-/- 쥐는 혈청 IL-6를 절반으로 줄이고 ATF4 핵 이동을 차단해서 염증을 억제해서 PBS 처리한 KMO-/- 쥐보다 현저하게 더 오래 생존하였다[6]. 위스타 쥐 뇌의 내강내 주사로 1μl의 3-hydroxy-DL-Kynurenine(50nmol)을 DMSO에 녹여 주사한 결과는 주사 부위에서 투여량 의존적으로 결정된 괴사와 반응성 콜로이드 증식에 둘러싸인잘 정의 된 구멍을 특징으로 하는 병변이 유도되었다[7].

References:
[1] Okuda S, Nishiyama N, Saito N, and Katsuki H. 3-Hydroxykynurenine, an endogenous oxidative stress generator, causes neuronal cell death with apoptotic features and region selectivity. J Neurochem. 1998 Jan;70(1):299-307.
[2] Sarah S Zaher,Germain C, Fu H, et al. 3-hydroxykynurenine suppresses CD4+ T-cell proliferation, induces T-regulatory-cell development, and prolongs corneal allograft survival. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011 Apr 22;52(5):2640-8.
[3] Buchanan J L, Rauckhorst A J, Taylor E B. 3-hydroxykynurenine is a ROS-inducing cytotoxic tryptophan metabolite that disrupts the TCA cycle. bioRxiv. 2023 Jul 10:2023.07.10.548411.
[4] Eastman C L, Guilarte T R. Cytotoxicity of 3-hydroxykynurenine in a neuronal hybrid cell line. Brain Res. 1989 Aug 28;495(2):225-31.
[5] Braidy N, Grant R, Brew B J, et al. Effects of Kynurenine Pathway Metabolites on Intracellular NAD Synthesis and Cell Death in Human Primary Astrocytes and Neurons. Int J Tryptophan Res. 2009:2:61-9.
[6] Hoshi M, Kubo H, Ando T, et al. 3-Hydroxykynurenine Regulates Lipopolysaccharide-Stimulated IL-6 Production and Protects against Endotoxic Shock in Mice. Immunohorizons. 2021 Jun 28;5(6):523-534.
[7] Nakagami Y, Saito H, Katsuki H. 3-Hydroxykynurenine toxicity on the rat striatum in vivo. Jpn J Pharmacol. 1996 Jun;71(2):183-6.