GSK1016790A

GSK1016790A는 강력하고 선택적인 순시적 수용체 전위 벤질로이드 4 (TRPV4) 채널 활성제이다. TRPV4는 Ca2+-투과성, 비선택적 양이온 채널로 온도 조절, 혈관 기능, 피부 장벽 기능, 기도와 폐 기능 그리고 통증 등 다양한 생리 기능에 참여한다[2]. GSK1016790A는 세포를 통과할 수 있는 파이페라지나미드 유도체로 4-α-PDD보다 약 300배 더 TRPV4 채널을 활성화시키는 효능이 있다[3].

체외 실험에서 GSK1016790A（10 nM）를 TRPV4-mCerulean과 TRPV4-mVenus를 전달한 HeLa 세포에 30분 동안 처리하여 TRPV4의 빠른 초기 활성화와 세포질 내 Ca2+ 수준의 현저하고 지속적인 증가를 유발했고 이는 약 3분 내에 빠르게 퓨즈드-스테디-스테이트로 붕괴되었다[4]. GSK1016790A（0.1-1000 nM）를 HEK 세포에 처리하여 Ca2+ 유입을 유도했고 인간과 쥐의 HEK 세포에 대한 EC50 값은 각각 18 nM과 2.1 nM였다[5].

체내 실험에서 GSK1016790A（10 mg/kg）를 구강 투여하여 죽상경화증 쥐를 3일 치료한 결과 죽상경화반의 발생과 대동맥동 내의 대식세포 함량을 현저하게 줄였다[6]. GSK1016790A（0.5 nM/5 mL）를 뇌실내 주사하여 뇌출혈（ICH） 쥐를 치료한 결과는 신경 및 운동기능 장애를 완화시키고 신경 활동의 표지인 c-fos의 표현 수준을 상향 조절했다[7].

References:
[1] Kittaka H, Yamanoi Y, Tominaga M. Transient receptor potential vanilloid 4 (TRPV4) channel as a target of crotamiton and its bimodal effects[J]. Pflügers Archiv-European Journal of Physiology, 2017, 469: 1313-1323.
[2] Nilius B, Voets T. The puzzle of TRPV4 channelopathies[J]. EMBO reports, 2013, 14(2): 152-163.
[3] Thorneloe K S, Sulpizio A C, Lin Z, et al. N-((1S)-1-{[4-((2S)-2-{[(2, 4-dichlorophenyl) sulfonyl] amino}-3-hydroxypropanoyl)-1-piperazinyl] carbonyl}-3-methylbutyl)-1-benzothiophene-2-carboxamide (GSK1016790A), a novel and potent transient receptor potential vanilloid 4 channel agonist induces urinary bladder contraction and hyperactivity: Part I[J]. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2008, 326(2): 432-442.
[4] Jin M, Wu Z, Chen L, et al. Determinants of TRPV4 activity following selective activation by small molecule agonist GSK1016790A[J]. PloS one, 2011, 6(2): e16713.
[5] Fichna J, Poole D P, Veldhuis N, et al. Transient receptor potential vanilloid 4 inhibits mouse colonic motility by activating NO-dependent enteric neurotransmission[J]. Journal of Molecular Medicine, 2015, 93: 1297-1309.
[6] Xu S, Liu B, Yin M, et al. A novel TRPV4-specific agonist inhibits monocyte adhesion and atherosclerosis[J]. Oncotarget, 2016, 7(25): 37622.
[7] Asao Y, Tobori S, Kakae M, et al. Transient receptor potential vanilloid 4 agonist GSK1016790A improves neurological outcomes after intracerebral hemorrhage in mice[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2020, 529(3): 590-595.