AM095는 경구 생체이용 가능한 선택적 LPA1 길항제로서 쥐 LPA1에 대한 IC₅₀ 값이 0.73 μM이다. LPA1 활성을 길항해서 전염성 사이토카인 mRNA 발현 수준을 낮추고 NF-κB 활성화를 억제한다[2]. AM095는 다양한 동물 모델에서 특발성 폐섬유화 및 전신 섬유화의 진행을 억제하기 위해 일반적으로 사용되고 있다[3].
체외 실험에서 10 μM AM095를 48시간 처리하면 LPA에 의해 유도된 E-cadherin 감소를 현저하게 억제하고 섬유화 인자(α-SMA 및 피브로넥틴) 발현을 낮췄다[4]. 0.5 µM AM095를 3시간 전처리하면 Pg-LPS로 인한 치주인대줄기세포(PDLSCs) 생존력 저하를 현저하게 회복시키고 IL-1β 및 TNF-α 발현을 감소시켰다[5]. MDA-MB-231 세포에 0.5 µM AM095를 5분간 전처리한 후 30 µM 세린 포스라디올아민(LPE)로 24시간 자극하면 세포 증식이 현저하게 억제되었다[6].
체내 실험에서 AM095를 30 mg/kg/일의 용량으로 8주간 경구 투여하면 (스트렙토미졸) STZ-유발 당뇨병 쥐의 고혈당 및 이상지질혈증을 완화시키고 신기능을 개선하였다[7]. 실험성 자가면역 신경염 쥐 모델에서 10 mg/kg를 1일 1회, 18일간 경구 투여하면 질병 중증도가 감소하고 재분화 완세포 수가 증가하였다[8].
References:
[1] Swaney J S, Chapman C, Correa L D, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic characterization of an oral lysophosphatidic acid type 1 receptor-selective antagonist[J]. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics, 2011, 336(3): 693-700.
[2] Gaire B P, Sapkota A, Song M R, et al. Lysophosphatidic acid receptor 1 (LPA1) plays critical roles in microglial activation and brain damage after transient focal cerebral ischemia[J]. Journal of Neuroinflammation, 2019, 16(1): 170.
[3] Im D S. First-in-class antifibrotic therapy targeting type 1 lysophosphatidic acid receptor[J]. Archives of pharmacal research, 2012, 35(6): 945-948.
[4] Lee G H, Cheon J, Kim D, et al. Lysophosphatidic Acid Promotes Epithelial–Mesenchymal Transition in Kidney Epithelial Cells via the LPAR1/MAPK-AKT/KLF5 Signaling Pathway in Diabetic Nephropathy[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2022, 23(18): 10497.
[5] Kim D H, Seo E J, Tigyi G J, et al. The role of lysophosphatidic acid receptor 1 in inflammatory response induced by lipopolysaccharide from Porphyromonas gingivalis in human periodontal ligament stem cells[J]. Intern J Oral Biol, 2020, 45: 42-50.
[6] Park S J, Lee K P, Im D S. Action and signaling of lysophosphatidylethanolamine in MDA-MB-231 breast cancer cells[J]. Biomolecules & Therapeutics, 2014, 22(2): 129.
[7] Lee J H, Sarker M K, Choi H, et al. Lysophosphatidic acid receptor 1 inhibitor, AM095, attenuates diabetic nephropathy in mice by downregulation of TLR4/NF-κB signaling and NADPH oxidase[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease, 2019, 1865(6): 1332-1340.
[8] Szepanowski F, Winkelhausen M, Steubing R D, et al. LPA1 signaling drives Schwann cell dedifferentiation in experimental autoimmune neuritis[J]. Journal of Neuroinflammation, 2021, 18(1): 293.