LY2157299

LY2157299은 경구용 선택적 TGF-β 수용체 I형(TGF-βRI) 키나제 저해제로 IC₅₀ 값이 56nM이다. LY2157299은 TGF-βR1의 키나제 영역에 특이적으로 결합하고 TGF-β 매개 신호전달 경로의 활성을 방지한다[1]. LY2157299은 항암 효과를 나타내고 난소암, 간세포암, 신경모세포종을 포함한 다양한 암 유형의 치료에 널리 사용된다[2][3][4].

체외 실험에서 LY2157299(0, 0.1, 0.2, 0.6, 1.0, 1.5 mM)으로 고등급 심각 진취 난소암 세포(HGSOC)를 72시간 처리하면 p-SMAD2와 p-SMAD3의 인하를 특징으로 하는 TGF-β 신호전달을 저해하고 HGSOC 세포의 중요한 표형 특성인 증식, 이동, 침입을 저해했다[2].72시간과 96시간 동안 LY2157299(0.1, 1.0, 10, 100µM)으로 간세포암 세포(HCC)를 처리하면 고농도(100µM)에서만 제한적인 TGF-β 독립적인 항증식 효과를 보였고 10µM에서 강력한 침습을 막은 효과를 나타냈다[3].LY2157299(5µM)로 TGF-β1(10ng/ml) 유무로 신경모세포종을 24시간 전처리 실험에서 LY2157299은 TGFβ1이 NK 세포에 미치는 억제 효과를 저해하고 신경모세포종 세포에 대한 세포독성 효과를 강화했다[4].

체내 실험에서 LY2157299을 경구 투여(75mg/kg, 하루 두 번, 주 7일)하여 이종 이식 2일 전부터 시작하고 이후 4주 동안 지속적으로 투여하면 난소암 세포(OVCAR8) 유래 이종 이식 모델(OV8-CDX)에서 종양의 성장을 유의하게 늦추었다[2].위관 투여로 LY2157299(75mg/kg)을 2일간(0시간과 24시간) 투여하면 TGF-β1 신호의 활성을 저해하고 세포소포 세포 사멸을 유도하고 촉염 사이토카인을 줄임으로써 급성 췌장염 모델에서 췌장의 조직병리학적 변화를 완화했다[5].복강 주사로 LY2157299(150mg/kg)을 1주에 세 번 2주 동안 투여하면 간섬유화 흰쥐의 간에서 정상적인 간지수 값을 보였고 기포처럼 변성된 조직,괴사, 문맥 영역의 염증 세포 그리고 두꺼운섬유질 간격을 가진 가짜소엽이 줄었다[6].

References:
[1]Cong L, Xia Z K, Yang R Y.Targeting the TGF-β receptor with kinase inhibitors for scleroderma therapy. Arch Pharm (Weinheim). 2014 Sep;347(9):609-15.
[2]Zhang Q, Hou X N, Evans J B, et al. LY2157299 Monohydrate, a TGF-βR1 Inhibitor, Suppresses Tumor Growth and Ascites Development in Ovarian Cancer. Cancers (Basel). 2018 Aug 7;10(8):260.
[3]Serova M, Tijeras-Raballand A, Santos D C, et al. Effects of TGF-beta signalling inhibition with galunisertib (LY2157299) in hepatocellular carcinoma models and in ex vivo whole tumor tissue samples from patients. Oncotarget. 2015 Aug 28;6(25):21614-27.
[4]Tran C H, Wan Z S, Sheard A M, et al.TGFβR1 Blockade with Galunisertib (LY2157299) Enhances Anti-Neuroblastoma Activity of the Anti-GD2 Antibody Dinutuximab (ch14.18) with Natural Killer Cells. Clin Cancer Res. 2017 Feb 1;23(3):804-813.
[5] Liu X, Yu M, Chen Y, Zhang J. Galunisertib (LY2157299), a transforming growth factor-β receptor I kinase inhibitor, attenuates acute pancreatitis in rats. Braz J Med Biol Res. 2016 Aug 8;49(9):e5388.
[6]Panzarini E, Leporatti S, Tenuzzo A B, et al. Therapeutic Effect of Polymeric Nanomicelles Formulation of LY2157299-Galunisertib on CCl4-Induced Liver Fibrosis in Rats. J Pers Med. 2022 Nov 1;12(11):1812.