Midostaurin (PKC412)은 구강 투여가 가능한 다중 표적 타이로신 키나아제 억제제로 FLT3, KIT, PDGFR, VEGFR 등 다수의 키나아제를 억제한다 (IC50 = 22-500nM). Midostaurin은 키나아제와 ATP의 결합을 경쟁적으로 억제해서 종양 세포의 증식을 차단하고 세포 사멸을 촉진한다 [3]. Midostaurin은 FLT3 돌연변이를 가진 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하기 위해 일반족으로 사용된다 [4].
주변혈단핵세포 (PBMCs)에서 Midostaurin (1µM; 72시간)은 CD4+CD25+FOXP3+ T 세포 그룹과 PBMCs에서의 FOXP3 mRNA 발현을 현저하게 감소시켰다 [5]. MDA-MB-468 세포에서 Midostaurin (1µM; 72시간)은 오로라 키나아제 A와 B를 직접 억제하고 그 결과 TNBC 세포의 생존율을 감소시켰다 [6]. HMC-1 세포에서 폰타티닙은 Midostaurin (0-0.1µM; 48시간)과 협력해서 성장 억제와 세포 사멸을 유도하였다 [7].
CT26 세포 이종 이식 종양 쥐 모델에서 Midostaurin (100mg/kg; 경구 투여; 7일) 치료는 종양 성장을 현저하게 억제하였다 [8]. HL-60 세포 이종 이식 종양 쥐 모델에서 전-레티노이드산과 Midostaurin (50mg/kg; 경구 투여; 10일)의 병용 치료는 종양 성장을 현저하게 억제하였다 [9].
References:
[1]. Fabbro D, Buchdunger E, Wood J, et al. Inhibitors of protein kinases: CGP 41251, a protein kinase inhibitor with potential as an anticancer agent[J]. Pharmacology & therapeutics, 1999, 82(2-3): 293-301.
[2]. Fabbro D, Ruetz S, Bodis S, et al. PKC412-a protein kinase inhibitor with a broad therapeutic potential[J]. Anti-cancer drug design, 2000, 15(1): 17-28.
[3]. Gallogly M M, Lazarus H M, Cooper B W. Midostaurin: a novel therapeutic agent for patients with FLT3-mutated acute myeloid leukemia and systemic mastocytosis[J]. Therapeutic advances in hematology, 2017, 8(9): 245-261.
[4]. Levis M. Midostaurin approved for FLT3-mutated AML[J]. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2017, 129(26): 3403-3406.
[5]. Gutierrez L, Jang M, Zhang T, et al. Midostaurin reduces regulatory T cells markers in acute myeloid leukemia[J]. Scientific reports, 2018, 8(1): 17544.
[6]. Kawai M, Nakashima A, Kamada S, et al. Midostaurin preferentially attenuates proliferation of triple-negative breast cancer cell lines through inhibition of Aurora kinase family[J]. Journal of biomedical science, 2015, 22(1): 48.
[7]. Gleixner K V, Peter B, Blatt K, et al. Synergistic growth-inhibitory effects of ponatinib and midostaurin (PKC412) on neoplastic mast cells carrying KIT D816V[J]. Haematologica, 2013, 98(9): 1450.
[8]. Lai C T, Chi C W, Wu S H, et al. Midostaurin modulates tumor microenvironment and enhances efficacy of anti-PD-1 against colon cancer[J]. Cancers, 2022, 14(19): 4847.
[9]. Lu H, Weng X, Sheng Y, et al. Combination of midostaurin and ATRA exerts dose-dependent dual effects on acute myeloid leukemia cells with wild type FLT3[J]. BMC cancer, 2022, 22(1): 749.