Migalastat (GR181413A) hydrochloride은 경구용 α-갈락토시데이스 A 경쟁적 억제제로 IC50 값은 0.04 µM이다. Migalastat hydrochloride은 효소에 경쟁적으로 결합해서 돌연변이 α-갈락토시데이스 A를 표적으로 하고 비정상적인 α-갈락토시데이스 A 돌연변이체를 리소솜으로 전달하고 globotriaosylceramide(GL-3)를 처리하는 효소 활성을 증가시킨다[2]. Migalastat hydrochloride은 활성 α-갈락토시데이스 A 수준을 증가하기 위해 일반적으로 사용되어 왔고 새로운 병용 요법 개발에도 활용되어 왔다[3].
체외 실험에서 Migalastat hydrochloride(1000 μM)과 재조합 인간 α-갈락토시데이스 A(0.5 nM)를 Fabry 환자 유래 섬유아세포와 함께 5시간 동안 처리하면 세포 내 α-갈락토시데이스 A 수준과 활성이 증가하고 GL-3 수준이 감소한다[4].
체내 실험에서 Migalastat hydrochloride을 100 mg/kg/일의 용량으로 28일간 경구 투여하면 hR301Q α-Gal A Tg/KO 쥐의 신장, 심장 및 피부에서 globotriaosylsphingosine(Lyso-Gb3) 수준이 현저하게 감소하였다[5]. 매일 300 mg/kg의 Migalastat hydrochloride을 4주간 경구 투여하면 hR301Q α-Gal A Tg/KO 쥐의 α-갈락토시데이스 A 활성이 현저하게 증가하고 GL-3 수준이 감소하였다[6].
References:
[1] Lenders M, Menke E R, Brand E. Biochemical Amenability in Fabry Patients Under Chaperone Therapy—How and When to Test? M. Lenders et al[J]. BioDrugs, 2024, 38(6): 845-854.
[2] Giugliani R, Waldek S, Germain D P, et al. A Phase 2 study of migalastat hydrochloride in females with Fabry disease: selection of population, safety and pharmacodynamic effects[J]. Molecular genetics and metabolism, 2013, 109(1): 86-92.
[3] Warnock D G, Bichet D G, Holida M, et al. Oral migalastat HCl leads to greater systemic exposure and tissue levels of active α-galactosidase A in Fabry patients when co-administered with infused agalsidase[J]. PLoS One, 2015, 10(8): e0134341.
[4] Benjamin E R, Khanna R, Schilling A, et al. Co-administration with the pharmacological chaperone AT1001 increases recombinant human α-galactosidase A tissue uptake and improves substrate reduction in Fabry mice[J]. Molecular Therapy, 2012, 20(4): 717-726.
[5] Young-Gqamana B, Brignol N, Chang H H, et al. Migalastat HCl reduces globotriaosylsphingosine (lyso-Gb3) in Fabry transgenic mice and in the plasma of Fabry patients[J]. PLoS One, 2013, 8(3): e57631.
[6] Khanna R, Soska R, Lun Y, et al. The pharmacological chaperone 1-deoxygalactonojirimycin reduces tissue globotriaosylceramide levels in a mouse model of Fabry disease[J]. Molecular Therapy, 2010, 18(1): 23-33.