NIBR-LTSi는 활성 부위 결합 LATS 키나제 억제제로 IC50이 2.16µM인 고선택적인 억제제이다. LATS 키나제가 YAP 활성의 직접적인 부정적 조절 인자이기 때문에 NIBR-LTSi는 우수한 경구 흡수성과 유리한 약물 동태학(PK) 프로필을 가지고 있어 체내 실험에서 YAP를 활성화할 수 있다[1].
체외 실험에서 HEK293A 세포는 5µM NIBR-LTSi로 24시간 처리되어 YAP 핵 이동을 증가시키고 YAP 인산화를 줄이고 YAP 타겟 유전자(CYR61, CTGF, ANKRD1)의 발현을 강화했다. NIBR-LTSi 처리는 또한 세포 증식을 증가시켰다[1]. 쥐 조직 배양에 50µM NIBR-LTSi가 포함되어 24시간 동안 배양되었다. NIBR-LTSi 처리는 기저 상피 세포에서 YAP를 활성화하고 공기-액체 인터페이스 조건에서 배양된 일부 생쥐 조직에서 상처 치유를 유도했다[2]. 20세대 주기의 치주 인대 줄기 세포(PDLSCs)의 배양액에 2.5µM NIBR-LTSi를 추가하고, 세포 노화 억제제와 함께 3일 동안 처리했다. 세포 노화 억제제에 의해 억제된 노화 관련 P21의 발현이 현저하게 역전되었다. NIBR-LTSi 처리는 자살방지 유전자 BCL2의 발현 수준을 증가시켰고 자살방지 유전자 BAX의 발현 수준은 감소시켰다[3].
체내 실험에서 NIBR-LTSi를 경구 투여(100mg/kg)하거나 정맥 주사(1mg/kg)해서 C57BL/6 생쥐의 간 조직에서 YAP 인산화를 억제해서 LATS가 효과적으로 억제됨을 나타냈다. C57BL/6 야생형 쥐를 부분 간 절제술 후 즉시 경구 투여로 단일 용량의 NIBR-LTSi(30 또는 100mg/kg)를 처리하고 30시간 후 증식을 관찰했다. 대조 그룹 쥐는 소수의 증식하는 간세포만 보였지만 NIBR-LTSi는 용량 의존적으로 간세포 증식을 현저하게 유도했다[1].
References:
[1] Namoto K, Baader C, Orsini V, et al. NIBR-LTSi is a selective LATS kinase inhibitor activating YAP signaling and expanding tissue stem cells in vitro and in vivo. Cell Stem Cell. 2024 Apr 4;31(4):554-569.e17.
[2] Tsissios G, Leleu M, Hu K, et al. Species-specific oxygen sensing governs the initiation of vertebrate limb regeneration. bioRxiv. 2024 Dec;629359
[3] Jia L L, Xiao H, Hao Z H, et al. Senolytic elimination of senescent cells improved periodontal ligament stem cell-based bone regeneration partially through inhibiting YAP. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2025 Mar;1872(3):119921.