NSC232003은 UHRF1을 표적로 하는 소분자 억제제이다. NSC232003는 UHRF1 SRA 도메인의 5-메틸시토신 인식 포켓에 결합해서 UHRF1과 DNMT1 간의 상호 작용을 방해하고 결과적으로 세포 내 DNA 메틸화 수준을 감소시킨다 [2-3]. NSC232003은 일반적으로 종양 및 후성유전학 개입 연구에 사용된다 [4].
NRK-49F 세포에서 NSC232003(50 μM, 1시간)은 TGF-β1에 의해 유도된 KLF15 과메틸화를 현저하게 감소시켰고 α-SMA 및 피브로넥틴 발현도 낮췄다 [5]. 섬유아세포에서 NSC232003(5 μM, 4 h)은 섬유화 마커 단백질 발현을 억제해서 뚜렷한 항섬유화 효과를 나타냈다 [6].
KYSE450 세포 이식 종양 쥐 모델에서 NSC232003(5 mg/kg, 복강 주사, 3주)은 UHRF1 활성을 현저하게 억제하였고 DNMT 억제제 SGI-1027과의 병용은 UHRF1-DNMT 양성 피드백 고리를 파괴해서 NKX2-5/LHX1 발현과 종양 성장을 더욱 효과적으로 억제하였다 [7].
References:
[1]. Myrianthopoulos V, Cartron P F, Liutkevičiūtė Z, et al. Tandem virtual screening targeting the SRA domain of UHRF1 identifies a novel chemical tool modulating DNA methylation[J]. European journal of medicinal chemistry, 2016, 114: 390-396.
[2]. Patnaik D, Estève P O, Pradhan S. Targeting the SET and RING-associated (SRA) domain of ubiquitin-like, PHD and ring finger–containing 1 (UHRF1) for anti-cancer drug development[J]. Oncotarget, 2018, 9(40): 26243.
[3]. Song Y, Liu H, Xian Q, et al. Mechanistic insights into UHRF1‑mediated DNA methylation by structure‑based functional clarification of UHRF1 domains[J]. Oncology Letters, 2023, 26(6): 542.
[4]. Kim A, Benavente C A. Oncogenic roles of UHRF1 in cancer[J]. Epigenomes, 2024, 8(3): 26.
[5]. Gu Y, Lv S, Huang X, et al. Inhibition of epigenetic regulator UHRF1 attenuates renal fibrosis and retains transcription factor Krüppel-like factor 15 expression[J]. Cell Death Discovery, 2025, 11(1): 270.
[6]. Cheng D, Wang Y, Li Z, et al. Liposomal UHRF1 siRNA shows lung fibrosis treatment potential through regulation of fibroblast activation[J]. JCI insight, 2022, 7(22): e162831.
[7]. Li X, Fan D, Li Y, et al. NKX2‐5/LHX1 and UHRF1 Establishing a Positive Feedback Regulatory Circuitry Drives Esophageal Squamous Cell Carcinoma through Epigenetic Dysregulation[J]. Advanced Science, 2025, 12(20): 2413508.