ONC201은 경구 투여가 가능한 소 분자 화합물로 imipridone 계열에 속하고 도파민 D2/3 수용체(DRD2/3)의 선택적 길항제로 작용한다. DRD2/3은 G protein-coupled receptors(GPCRs)이고 다양한 종양 세포에서 과발현된다[2]. ONC201은 DRD2/3을 길항하고 ClpP 프로테아제를 활성화해서 종양 세포 사멸을 유도하고 면역 시스템을 활성화하고 항종양 효과를 더 강화한다. 이러한 다표적 작용 기전은 ONC201이 다양한 종양 유형에서 광범위한 항종양 활성을 발휘할 수 있도록 한다[3]. ONC201은 일반적으로 암 연구에 사용되고 특히 다양한 고형 종양과 혈액학적 악성 종양 연구에서 사용된다[4][5].
체외 실험에서 ONC201(5㎛M, 72시간) 노출은 HCT116 인간 결장암 세포에서 TRAIL mRNA의 용량 의존적으로 증가를 일으키고 p53과 독립적으로 TRAIL 단백질의 세포 표면 위치를 유도하고 동시에 TRAIL 매개 사멸을 유도한다[6]. L-GEM과 ONC201(200nM, 72시간)의 조합은 MIA PaCa-2 세포를 G2기에서 정지시키고 사멸을 유도한다[7].
체내 실험에서 ONC201(15mg/kg; 2주 동안 주당 3회)과 L-GEM의 병용치료는 KPC 종양을 보유한 동종 이식 쥐의 종양 크기를 줄이고 p-ERK와 p-AKT의 발현을 억제하고 종양 조직에서 클리브드 시스테인 3의 발현을 상향 조절하였다[7].
References:
[1] Stein, M. N., Bertino, J. R., Kaufman, H. L., Mayer, T., Moss, R., Silk, A., Chan, N., Malhotra, J., Rodriguez, L., Aisner, J., Aiken, R. D., Haffty, B. G., DiPaola, R. S., Saunders, T., Zloza, A., Damare, S., Beckett, Y., Yu, B., Najmi, S., Gabel, C., … Mehnert, J. M. (2017). First-in-Human Clinical Trial of Oral ONC201 in Patients with Refractory Solid Tumors. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 23(15), 4163–4169.
[2] Bonner, E. R., Waszak, S. M., Grotzer, M. A., Mueller, S., & Nazarian, J. (2021). Mechanisms of imipridones in targeting mitochondrial metabolism in cancer cells. Neuro-oncology, 23(4), 542–556.
[3] Prabhu, V. V., Morrow, S., Rahman Kawakibi, A., Zhou, L., Ralff, M., Ray, J., Jhaveri, A., Ferrarini, I., Lee, Y., Parker, C., Zhang, Y., Borsuk, R., Chang, W. I., Honeyman, J. N., Tavora, F., Carneiro, B., Raufi, A., Huntington, K., Carlsen, L., Louie, A., … El-Deiry, W. S. (2020). ONC201 and imipridones: Anti-cancer compounds with clinical efficacy. Neoplasia (New York, N.Y.), 22(12), 725–744.
[4] Allen, J. E., Prabhu, V. V., Talekar, M., van den Heuvel, A. P., Lim, B., Dicker, D. T., Fritz, J. L., Beck, A., & El-Deiry, W. S. (2015). Genetic and Pharmacological Screens Converge in Identifying FLIP, BCL2, and IAP Proteins as Key Regulators of Sensitivity to the TRAIL-Inducing Anticancer Agent ONC201/TIC10. Cancer research, 75(8), 1668–1674.
[5] Ishizawa, J., Kojima, K., Chachad, D., Ruvolo, P., Ruvolo, V., Jacamo, R. O., Borthakur, G., Mu, H., Zeng, Z., Tabe, Y., Allen, J. E., Wang, Z., Ma, W., Lee, H. C., Orlowski, R., Sarbassov, dosD., Lorenzi, P. L., Huang, X., Neelapu, S. S., McDonnell, T., … Andreeff, M. (2016). ATF4 induction through an atypical integrated stress response to ONC201 triggers p53-independent apoptosis in hematological malignancies. Science signaling, 9(415), ra17.
[6] Allen, J. E., Krigsfeld, G., Mayes, P. A., Patel, L., Dicker, D. T., Patel, A. S., Dolloff, N. G., Messaris, E., Scata, K. A., Wang, W., Zhou, J. Y., Wu, G. S., & El-Deiry, W. S. (2013). Dual inactivation of Akt and ERK by TIC10 signals Foxo3a nuclear translocation, TRAIL gene induction, and potent antitumor effects. Science translational medicine, 5(171), 171ra17.
[7] Kumar, V., Sethi, B., Staller, D. W., Shrestha, P., & Mahato, R. I. (2024). Gemcitabine elaidate and ONC201 combination therapy for inhibiting pancreatic cancer in a KRAS mutated syngeneic mouse model. Cell death discovery, 10(1), 158.