proTAME

proTAME은 세포 투과성이 있는 APC/C(후기촉진복합체/환상체) 억제제이다. 세포 내 에스테라제에 의해 proTAME은 TAME(Tosyl-L-Arginine Methyl Ester)로 전환되고 TAME은 APC/C의 활성을 특이적으로 억제해서 세포주기의 중기에 세포주기를 정지시키고 그 결과 세포사멸로 이어진다[2]. proTAME은 세포주기 조절과 암 관련 연구에서 일반적으로 사용된다[3][4].

체외 실험에서 proTAME(5, 10, 20, 50 또는 100μM; 3시간) 처리는 포유류의 난모세포와 초기 분열 배아에서 용량 의존적으로 중기 정지현상을 보여주고 약물에 의해 유도된 중기 정지는 Spindle Assembly Checkpoint(SAC) 활성이 필요하지 않는다[5]. OVCAR-3 세포를 proTAME(5, 10, 20, 50 또는 100μM; 6시간)로 처리하면 세포 성장을 억제하고 IC50은 12.5μM이다[6]. MCL과 DLBCL 세포주를 24시간 동안 proTAME(3, 6, 12µM)로 처리하면 중기가 연장되고 APC/C-Cdc20 기질 세포 주기 B1이 축적되고 Bcl-2와 Bcl-xL이 비활성화/분해되고 시스테인에 의한 사멸이 유도된다[7].

References:
[1] Zeng, X., Sigoillot, F., Gaur, S., Choi, S., Pfaff, K. L., Oh, D. C., Hathaway, N., Dimova, N., Cuny, G. D., & King, R. W. (2010). Pharmacologic inhibition of the anaphase-promoting complex induces a spindle checkpoint-dependent mitotic arrest in the absence of spindle damage. Cancer cell, 18(4), 382–395.
[2] Zeng, X., & King, R. W. (2012). An APC/C inhibitor stabilizes cyclin B1 by prematurely terminating ubiquitination. Nature chemical biology, 8(4), 383–392.
[3] Lara-Gonzalez, P., & Taylor, S. S. (2012). Cohesion fatigue explains why pharmacological inhibition of the APC/C induces a spindle checkpoint-dependent mitotic arrest. PloS one, 7(11), e49041.
[4] Mayah, A., Arenas, R. B., Bastida, A., & Bolanos-Garcia, V. M. (2025). The Use of APC/C Antagonists to Promote Mitotic Catastrophe in Cancer Cells. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.), 2874, 207–213.
[5] Radonova, L., Svobodova, T., Skultety, M., Mrkva, O., Libichova, L., Stein, P., & Anger, M. (2019). ProTAME Arrest in Mammalian Oocytes and Embryos Does Not Require Spindle Assembly Checkpoint Activity. International journal of molecular sciences, 20(18), 4537.
[6] Raab, M., Sanhaji, M., Zhou, S., Rödel, F., El-Balat, A., Becker, S., & Strebhardt, K. (2019). Blocking Mitotic Exit of Ovarian Cancer Cells by Pharmaceutical Inhibition of the Anaphase-Promoting Complex Reduces Chromosomal Instability. Neoplasia (New York, N.Y.), 21(4), 363–375.
[7] Maes, A., Maes, K., De Raeve, H., De Smedt, E., Vlummens, P., Szablewski, V., Devin, J., Faict, S., De Veirman, K., Menu, E., Offner, F., Spaargaren, M., Moreaux, J., Vanderkerken, K., Van Valckenborgh, E., & De Bruyne, E. (2019). The anaphase-promoting complex/cyclosome: a new promising target in diffuse large B-cell lymphoma and mantle cell lymphoma. British journal of cancer, 120(12), 1137–1146.