SAG 21k은 EC50 값이 0.4nM인 강력하고 경구 투여 가능한 헤지호그 신호 활성화제이다. SAG 21k은 근섬유아세포 유사 표현형을 유도하고 세포외 기질에서 α-평활근 액틴(αSMA) 및 I형 콜라겐(Col I)의 발현 증가를 촉진할 수 있다[2]. SAG 21k은 쥐 모델에서 근육 내 지방 형성을 억제하고 재생 근육 성장을 촉진하기 위해 일반적으로 사용되고 있다[3].
체외 실험에서 SAG 21k 처리(1μM) 24시간은 트라스투주맙 내성 SKBR3 및 HCC1954 세포에서 헤지호그 반응 유전자 (Bmp4, Gli1, Gli2, Hhip, Ptch1, Ptch2)의 상향 조절을 현저하게 유도하였고 Nanog, Sox2, Bmi1 및 Oct4의 발현을 촉진하였다[4]. 10nM SAG 21k의 24시간 처리는 내신경막 섬유아세포의 이동을 촉진하고 VEGF-A의 발현을 증가시켰다[5].
체내 실험에서 5mg/kg/일 용량으로 복강 내 주사를 통해 SAG 21k을 1주일간 처리한 것은 쥐의 절단성 골 결손에서 골 형성을 촉진하고 골량을 증가시켰다[6]. SAG 21k (0.5mg/kg)을 하루 두 번 복강 내 주사해서 1주일간 매일 처리한 것은 쥐의 덱스트란 설페이트 나트륨(DSS) 유도 급성 대장염을 완화하고 쥐의 생존율을 증가시킬 수 있다[7].
References:
[1] Brunton S A, Stibbard J H A, Rubin L L, et al. Potent agonists of the Hedgehog signaling pathway[J]. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2009, 19(15): 4308-4311.
[2] Lee J J, Perera R M, Wang H, et al. Stromal response to Hedgehog signaling restrains pancreatic cancer progression[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014, 111(30): E3091-E3100.
[3] Liu X, Choi J, Moussa A, et al. Abstract Tu0084: Cilia-dependent Hedgehog Signaling Act as A Guardian against Limb Ischemia-induced Fatty Fibrosis[J]. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2025, 45(Suppl_1): ATu0084-ATu0084.
[5] Faniku C, Kong W, He L, et al. Hedgehog signaling promotes endoneurial fibroblast migration and Vegf-A expression following facial nerve injury[J]. Brain research, 2021, 1751: 147204.
[4] Er I, Boz Er A B. Hedgehog pathway is a regulator of stemness in HER2-positive trastuzumab-resistant breast cancer[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2024, 25(22): 12102.
[6] Rundle C H, Gomez G A, Pourteymoor S, et al. Sequential application of small molecule therapy enhances chondrogenesis and angiogenesis in murine segmental defect bone repair[J]. Journal of Orthopaedic Research®, 2023, 41(7): 1471-1481.
[7] Lee J J, Rothenberg M E, Seeley E S, et al. Control of inflammation by stromal Hedgehog pathway activation restrains colitis[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2016, 113(47): E7545-E7553.