Sotrastaurin (AEB071)

Sotrastaurin (AEB071)은 PKCθ, PKCβ, PKCα, PKCη, PKCδ 및 PKCε에 대한 Ki 값이 각각 0.22 nM, 0.64 nM, 0.95 nM, 1.8 nM, 2.1 nM, 3.2 nM인 강력하고 경구 활성인 단백질 키나아제 C (PKC) 억제제이다. PKC는 Ca²⁺ 또는 다이아실글리세롤에 의존하는 세린/트레오닌 키나제 계열로 다양한 하위 기질을 인산화해서 세포 증식, 분화, 세포 사멸 및 면역 반응을 조절한다[2]. Sotrastaurin은 자가면역 질환과 종양 연구에 일반적으로 사용된다[3].

체외 실험에서 Sotrastaurin(1 μM; 7일)은 인간 CD4⁺ T 세포에서 PKC에 의한 증식과 IL-17A/IFN-γ 분비를 차단하면서 Foxp3⁺CD25⁺ 억제성 Treg 표현형을 유지하였다[4]. SUDHL-4 및 OCI-LY8 DLBCL 세포 라인에 Sotrastaurin(5–40 μM; 48시간)을 처리하면 세포 증식이 차단되고 세포사멸이 유도되고 MCT-1, cyclin D1, p-ERK 및 p-AKT의 하향 조절과 p53 및 절단된시스테인-3/8/9의 상향 조절을 동반한 G1 체포가 유발되었다[5].

체내 실험에서Sotrastaurin(10 mg/kg; 경구 투여; 격일 1회, 4–8주간)은 DMM으로 유도된 OA 쥐의 연골하 골 소실과 관절 연골 퇴행을 현저하게 감소시켰고 TRAP⁺ 파골세포 수를 줄여 OARSI 점수를 개선하였다[6]. Sotrastaurin(30 mg/kg; 경구 투여; 1일 2회, 3일간)은 30시간 냉허혈로 유도된 간세포 괴사와 세포사멸을 역전시켰고 혈청 ALT를 감소시켰고 동종 Sprague–Dawley 쥐 정위 간 이식 모델에서 14일 생존율을 높였다[7].

References:
[1] Evenou JP, Wagner J, Zenke G, et al. The potent protein kinase C-selective inhibitor AEB071 (sotrastaurin) represents a new class of immunosuppressive agents affecting early T-cell activation. J Pharmacol Exp Ther. 2009;330(3):792-801.
[2] Deka SJ, Trivedi V. Potentials of PKC in Cancer Progression and Anticancer Drug Development. Curr Drug Discov Technol. 2019;16(2):135-147.
[3] Sommerer C, Zeier M. AEB071--a promising immunosuppressive agent. Clin Transplant. 2009;23 Suppl 21:15-18.
[4] He X, Koenen HJPM, Smeets RL, et al. Targeting PKC in human T cells using sotrastaurin (AEB071) preserves regulatory T cells and prevents IL-17 production. J Invest Dermatol. 2014;134(4):975-983.
[5] Chang G, Zheng J, Xiao W, et al. PKC inhibition of sotrastaurin has antitumor activity in diffuse large B-cell lymphoma via regulating the expression of MCT-1. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2018;50(4):399-407.
[6] Pang C, Wen L, Qin H, Zhu B, Lu X, Luo S. Sotrastaurin, a PKC inhibitor, attenuates RANKL-induced bone resorption and attenuates osteochondral pathologies associated with the development of OA. J Cell Mol Med. 2020;24(15):8452-8465.
[7] Kamo N, Shen XD, Ke B, Busuttil RW, Kupiec-Weglinski JW. Sotrastaurin, a protein kinase C inhibitor, ameliorates ischemia and reperfusion injury in rat orthotopic liver transplantation. Am J Transplant. 2011;11(11):2499-2507.