Tetrahydrofolic acid (L-5,6,7,8-Tetrahydrofolic acid)는 비타민 B9 (엽산 또는 pteroyl-L-glutamic acid)의 유도체로 인돌 아민의 methyltetrahydrofolic acid 매개 메틸화 중에 형성되고 Ki 값이 0.1mM인 methyltetrahydrofolic acid 의성 메틸 전달 효소에 대한 억제 효과를 발휘한다.Tetrahydrofolic acid는 타이로시나아제의 자살성 기질으로 작용해서 효소가 기질(예: L-타이로신과 L-DOPA(o-도파퀴논))에 작용할 때 생성하는 o-퀴논을 줄여서 효소적 갈변을 억제한다[3].
체외 실험에서 쥐의 수롬세포종 PC12 세포는 48시간 동안 집합체 용액(10μL/웰)과 함께 배양하였다. 사전에 형성된 집합체는 50μM αS(Tetrahydrofolic acid가 없는 것과 있는 것, αS:Tetrahydrofolic acid의 몰 비율이 1:0.5, 1:1, 1:2; 25, 50, 100μM에 해당)을 혼합하고 지정된 몰 비율(1:1, 1:2, 1:3; 25, 50, 75μM에 해당)로 Tetrahydrofolic acid를 25μM Aβ40이나 Aβ42와 혼합해서 생성하였다. Tetrahydrofolic acid는 αS 집합체의 세포독성을 용량 의존적으로 완화할 수 있고 Aβ 유도 세포독성에도 유사한 억제 효과가 있다[4]. Adh5−/−, FancC−, FancF−/− 그리고 와일드 타입 DT40 골수 세포는 37°C에서 밀폐된 크리오바이얼에서 Tetrahydrofolic acid(0-250μM)에 4시간 동안 노출되었다. 이 세포들의 생존력은 급격히 떨어졌다. Tetrahydrofolic acid는 Fanconi 빈혈 DNA 수리 경로나 Adh5가 결핍된 세포에 대해 세포독성이 있다[5].
체내 실험에서 Tetrahydrofolic acid는 X선 조사된 ICR-JCL 쥐에게 0.5mg 또는 1.5mg/동물의 용량으로 복강 내 주사되었습니다. Tetrahydrofolic acid 처리된 그룹에서는 동물의 최초 사망 발생까지의 시간이 현저하게 지연되었습니다. 게다가 Tetrahydrofolic acid로 처리한 것은 최종 생존율을 대조 그룹 수준인 50%에서 0.5mg 그룹의 경우 70%로 1.5mg 그룹의 경우 75%로 증가시켰습니다[6].
References:
[1] Tjong E, Dimri M, Mohiuddin S S. Biochemistry, Tetrahydrofolate. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan.
[2] Lin R L, Narasimhachari N. Tetrahydrofolic acid: an inhibitor of the methyltetrahydrofolic acid-mediated methylation of indolethylamines. Biochim Biophys Acta. 1975 Apr 7;385(2):268-74.
[3] Molina F G, Muñoz-Muñoz J L, Martínez-Ortiz F, et al. Tetrahydrofolic Acid is a potent suicide substrate of mushroom tyrosinase. J Agric Food Chem. 2011 Feb 23;59(4):1383-91.
[4] Wang W Q, Wu X M, Zhang Q F, et al. Tetrahydrofolic acid accelerates amyloid fibrillization, decreases cytotoxic oligomers and suppresses their toxicity. Int J Biol Macromol. 2025 Feb:290:139041.
[5] García-Calderón C B, Bejarano-García J A, Tinoco-Gago I, et al. Genotoxicity of tetrahydrofolic acid to hematopoietic stem and progenitor cells. Cell Death Differ. 2018 Nov;25(11):1967-1979.
[6] Okazaki M, Sato F, Shikita M, Akaboshi S. Therapeutic effect of tetrahydrofolic acid in midlethally x-irradiated mice. Chem Pharm Bull (Tokyo). 1971 Jun;19(6):1173-7.