Vacuolin-1은 자가포식을 억제하기 위해 라이소좀 성숙을 보호할 수 있는 효과적인 PIKfyve 억제제이다. Vacuolin-1은 세포 투과와 라이소좀 분비를 억제해서 세포 내 소포 수송과 라이소좀 기능을 특이적으로 조절할 수도 있다. Vacuolin-1은 에볼라 바이러스와 SARS-CoV-2를 포함한 바이러스 감염을 예방하기 위해 사용할 수 있다[3]. Vacuolin-1은 α-시누클레인 집합을 줄여서 신경 세포를 보호할 수 있다[4].
체외 실험에서 HL-60 골수성 백혈병 세포를 Vacuolin-1 (0.25μM)으로 사전 처리한 후 전-트랜스 레티노익산 (1μM)과 24-72시간 동안 공동 처리하면 Vacuolin-1은 세포 분화 표지자 CD11b의 발현, 활성산소종 (ROS)의 생성, G1/0기 세포주기 정지 효과를 현저하게 높였다[5]. RBL-2H3 세포와 생쥐 골수 유래 마스트 세포 (BMMCs)를 Vacuolin-1 (10μM)으로 3시간 동안 사전 처리한 후 Vacuolin-1은 두 유형의 세포에서 많은 수의 빈백 형성을 유도할 수 있다. Vacuolin-1은 RBL-2H3 세포에서 분비와 막 수리 능력을 현저하게 강화했지만 BMMCs에서는 이러한 기능을 억제하였다[6].
체내 실험에서 1개월령 MMTV-PyMT 트랜스제닉 쥐에게 Vacuolin-1 (15 또는 30mg/kg)을 2개월 동안 매일 한 번씩 경구 투여하였다. Vacuolin-1은 폐 전이의 수, 유방 종양의 무게, 유방 종양의 발생률을 현저하게 줄였다[7]. 1개월령 HA-DAT 녹인 쥐에게 Vacuolin-1 (100mg/kg)을 14일 동안 매일 한 번씩 복강 주사 투여하였다. Vacuolin-1은 편도체에서 암페타민 (Amph)에 의해 유도된 도파민 수송체 (DAT)의 손실을 현저하게 차단하였다[8].
References:
[1] Sano O, Kazetani K, Funata M, et al. Vacuolin-1 inhibits autophagy by impairing lysosomal maturation via PIKfyve inhibition. FEBS Lett. 2016 Jun;590(11):1576-85.
[2] Pronk SD, Schooten E, Heinen J, et al. Single Domain Antibodies as Carriers for Intracellular Drug Delivery: A Proof of Principle Study. Biomolecules. 2021 Jun 22;11(7):927.
[3] Kang YL, Chou YY, Rothlauf PW, et al. Inhibition of PIKfyve kinase prevents infection by Zaire ebolavirus and SARS-CoV-2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Aug 25;117(34):20803-20813.
[4] Sanyal A, Scanavachi G, Somerville E, et al. Neuronal constitutive endolysosomal perforations enable α-synuclein aggregation by internalized PFFs. J Cell Biol. 2025 Feb 3;224(2):e202401136.
[5] Zhu K, Kazim N, Yue J, et al. Vacuolin-1 enhances RA-induced differentiation of human myeloblastic leukemia cells: evidence for involvement of a CD11b/FAK/LYN/SLP-76 axis subject to endosomal regulation that drives late differentiation steps. Cell Biosci. 2022 Nov 3;12(1):179.
[6] Shaik GM, Dráberová L, Heneberg P, et al. Vacuolin-1-modulated exocytosis and cell resealing in mast cells. Cell Signal. 2009 Aug;21(8):1337-45.
[7] Ye Z, Wang D, Lu Y, et al. Vacuolin-1 inhibits endosomal trafficking and metastasis via CapZβ. Oncogene. 2021 Mar;40(10):1775-1791.
[8] Bagalkot T, Sorkin A. Amphetamine Induces Sex-Dependent Loss of the Striatal Dopamine Transporter in Sensitized Mice. eNeuro. 2024 Jan 29;11(1):ENEURO.0491-23.2023.