AS1517499 es un inhibidor potente y permeable al cerebro de STAT6, con un IC50 de 21 nM. AS1517499 suele desempeñar un papel en el tratamiento de la fibrosis renal y los queloides[1-2].
AS1517499 inhibió la proliferación de fibroblastos de queloides (KF) y fibroblastos de tejido cutáneo normal (NF) con valores de IC50 de 1055-1958 nM y 3688-4130 nM, respectivamente, y redujo significativamente la expresión de p-STAT6 en KF a 400 y 800 nM[2]. Además, AS1517499 redujo de manera significativa los niveles de transcripción de genes relacionados con los macrófagos M2 (t IL−10 = 5.403, t TGF−β = 7.213, t CD206 = 48.940, t Arg1 = 11.253) y también pudo inhibir completamente la vía STAT6/PPARγ y la activación de la polarización de macrófagos M2[3].
AS1517499 (10 mg/kg) puede reducir de manera efectiva los niveles de citocinas relacionadas con Th2 en ratones con dermatitis atópica (AD), aliviar la infiltración de eosinófilos y linfocitos en las vías respiratorias, y regular los niveles de GATA3/Foxp3 y la deposición de colágeno subepitelial[4]. Además, AS1517499 (10 mg/kg) inhibió eficazmente la activación de STAT6 observada en macrófagos peritoneales y el bazo de ratones después de la inyección de zimosán. AS1517499 también redujo el aumento mediado por zimosán de IL-10, TGFβ y HGF en el líquido de lavado peritoneal (PLF)[5].
References:
[1] Jiao B, An C, Tran M, et al. Pharmacological inhibition of STAT6 ameliorates myeloid fibroblast activation and alternative macrophage polarization in renal fibrosis[J]. Frontiers in immunology, 2021, 12: 735014.
[2] Chao H, Zheng L, Hsu P, He J, Wu R, Xu S, Zeng R, Zhou Y, Ma H, Liu H, Tang Q. IL-13RA2 downregulation in fibroblasts promotes keloid fibrosis via JAK/STAT6 activation. JCI Insight. 2023 Mar 22;8(6):e157091.
[3] Yan S W, Zhang R, Guo X, et al. Trichinella spiralis dipeptidyl peptidase 1 suppressed macrophage cytotoxicity by promoting M2 polarization via the STAT6/PPARγ pathway[J]. Veterinary Research, 2023, 54(1): 77.
[4] Li X, Han Z, Wang F, et al. The STAT6 inhibitor AS1517499 reduces the risk of asthma in mice with 2, 4-dinitrochlorobenzene-induced atopic dermatitis by blocking the STAT6 signaling pathway[J]. Allergy, Asthma & Clinical Immunology, 2022, 18(1): 12.
[5] Lee, Y.-J.; Kim, K.; Kim, M.; Ahn, Y.-H.; Kang, J.L. Inhibition of STAT6 Activation by AS1517499 Inhibits Expression and Activity of PPARγ in Macrophages to Resolve Acute Inflammation in Mice. Biomolecules 2022, 12, 447.