AZD5305 es un inhibidor de PARP1 selectivo que induce la muerte de células cancerosas al apuntar con precisión a PARP1 e interrumpir el mecanismo de reparación del daño del DNA en las células tumorales. AZD5305 exhibe 500 veces mayor selectividad para PARP1 (IC₅₀=3nM) sobre PARP2 (IC₅₀=1400nM)[1-2]. AZD5305 está omdicado para el tratamiento de tumores sólidos que albergan alteraciones genéticas en reparación de recombinación homóloga (HRR), incluyendo BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C y RAD51D[3-4].
In vitro, el pretratamiento de las células A549 con AZD5305 (1-100nM) durante 1 hora, seguido de la estimulación con H₂O₂ (10mmol/L) durante 5 minutos, inhibió la PARylation (poly-ADP-ribosylation)[5]. El tratamiento de células U-2 OS con AZD5305 (1-100nM) durante 24 horas indujo la detención del ciclo de división celular fase S/G2[6].
In vivo, el tratamiento oral diario de ratones modelo de xneoinjerto (PDX) derivados de pacientes con cáncer de ovario con mutación BRCA1 con AZD5305 (0.1-10mg/kg) durante 14 días suprimió el crecimiento de xenoinjertos subcutáneos e indujo la regresión tumoral[7]. Administración oral diaria de AZD5305 (1mg/kg) a ratones modelo PDX con cáncer de mama con mutación BRCA1/2 durante 150 días. AZD5305 indujo una remisión completa del tumor y una supervivencia prolongada libre de progresión[8].
References:
[1] Gao S, Hou Y, Xu Y, et al. Discovery of Pyrazolo[1,5,4-de]quinoxalin-2(3H)-one Derivatives as Highly Potent and Selective PARP1 Inhibitors. J Med Chem. 2024 Dec 12;67(23):21380-21399.
[2] Johannes JW, Balazs AYS, Barratt D, et al. Discovery of 6-Fluoro-5-{4-[(5-fluoro-2-methyl-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-6-yl)methyl]piperazin-1-yl}-N-methylpyridine-2-carboxamide (AZD9574): A CNS-Penetrant, PARP1-Selective Inhibitor. J Med Chem. 2024 Dec 26;67(24):21717-21728.
[3] Kinneer K, Wortmann P, Cooper ZA, et al. Design and Preclinical Evaluation of a Novel B7-H4-Directed Antibody-Drug Conjugate, AZD8205, Alone and in Combination with the PARP1-Selective Inhibitor AZD5305. Clin Cancer Res. 2023 Mar 14;29(6):1086-1101.
[4] Zheng J, Li Z, Min W. Current status and future promise of next-generation poly (ADP-Ribose) polymerase 1-selective inhibitor AZD5305. Front Pharmacol. 2023 Jan 23;13:979873.
[5] Illuzzi G, Staniszewska AD, Gill SJ, et al. Preclinical Characterization of AZD5305, A Next-Generation, Highly Selective PARP1 Inhibitor and Trapper. Clin Cancer Res. 2022 Nov 1;28(21):4724-4736.
[6] Pires MJ, Alam S, Lovric A, et al. Duplexed CeTEAM drug biosensors reveal determinants of PARP inhibitor selectivity in cells. J Biol Chem. 2025 Apr;301(4):108361.
[7] Dellavedova G, Decio A, Formenti L, et al. The PARP1 Inhibitor AZD5305 Impairs Ovarian Adenocarcinoma Progression and Visceral Metastases in Patient-derived Xenografts Alone and in Combination with Carboplatin. Cancer Res Commun. 2023 Mar 27;3(3):489-500.
[8] Herencia-Ropero A, Llop-Guevara A, Staniszewska AD, et al. The PARP1 selective inhibitor saruparib (AZD5305) elicits potent and durable antitumor activity in patient-derived BRCA1/2-associated cancer models. Genome Med. 2024 Aug 26;16(1):107.