DT2216 es una quimera de degradación dirigida por proteólisis (PROTAC) que se dirige a Bcl-xL para su degradación en linfomas de células T que dependen de la sobreexpresión de proteínas de la familia Bcl-2, como Bcl-2, Bcl-xL y Mcl-1[1,2].
DT2216 inhibió las células G-68 con un valor de IC50 de 4,02 µM (72 horas). La combinación de 0,1 µM de DT2216 y 0,1 µM de gemcitabina mató sinérgicamente a las células de cáncer de páncreas in vitro [3].
DT2216 mostró efectos notables en un modelo de ratón xenoinjertado con linfoma humano de células T (líneas celulares MyLa, MJ, MAC2A y L82) y leucemia prolinfocítica de células T (T-PLL), con una toxicidad plaquetaria reducida en comparación con ABT263 [1]. El efecto de DT2216 también estuvo presente en un modelo de tumor xenoinjertado derivado de un paciente con LLA de células T resistente, cuando DT2216 se combinó con vincristina, dexametasona y L-asparaginasa. La mediana de supervivencia general de los ratones alcanzó los 72 días con el tratamiento combinado, en comparación con 55 días con la monoterapia de DT2216 y 47 días con la quimioterapia sola [4].
References:
[1]. He Y, Koch R, Budamagunta V, et al. DT2216—a Bcl-xL-specific degrader is highly active against Bcl-xL-dependent T cell lymphomas[J]. Journal of hematology & oncology, 2020, 13(1): 1-13.
[2]. Khan, S.; Zhang, X.; Lv, D.; Zhang, Q.; He, Y.; Zhang, P.; Liu, X.; Thummuri, D.; Yuan, Y.; Wiegand, J.S.; et al. A selective BCL-XL PROTAC degrader achieves safe and potent antitumor activity. Nat Med. 2019, 25, 1938-1947.
[3]. Thummuri D, Khan S, Underwood P W, et al. Overcoming Gemcitabine Resistance in Pancreatic Cancer Using the BCL-XL-Specific Degrader DT2216[J]. Molecular cancer therapeutics, 2022, 21(1): 184-192.
[4]. Wolska-Washer A, Smolewski P. Targeting protein degradation pathways in tumors: Focusing on their role in hematological malignancies[J]. Cancers, 2022, 14(15): 3778.