EED226 es un potente inhibidor del complejo represor Polycomb 2, conocido como PRC2. Su valor de IC50 alcanza los 22.3nM [1]. Esta molécula se une al bolsillo de reconocimiento de H3K27Me3 en la proteína EED ediante un mecanismo alostérico. De esta manera, bloquea la actividad del PRC2, reduce los niveles celulares de H3K27Me3 y modula la expresión de sus genes diana[2]. Se emplea de forma habitual en modelos celulares y animales para frenar el avance tumoral[3].
Después de cinco días de exposición a EED226, la multiplicación de las células NGP e IMR32 se ha limitado. Sus valores correspondientes de IC50 son de 2.64μM y 2.05μM[4]. Al usar una concentración de 5μM durante 48 horas, la sustancia estimula el crecimeinto de las células madre de la línea germinal femenina. Eleva la expresión de la proteína OCT4 y, al mismo tiempo, reduce la presencia de P53 y P63[5].
En ratones con lesión renal aguda provocada por cisplatino, se suministró EED226 por vía intragástrica. Se aplicó una dosis de 40mg/kg, dos veces al día durante dos días. El tratamiento recuperó la función renal y mitigó lso daños en este órgano[6]. En modelos de xenoinjerto tumoral con células Karpas422, la administración oral de 40mg/kg, dos veces al día durante 32 días, consigue detener el desarrollo tumoral[7]. Por último, en ejemplares con encefalomielitis autoinmune experimental, la misma dosis oral aplicada durante 30 días alivia sus síntomas característicos y reduce la infiltración inflamatoria en los tejidos[8].
References:
[1] Cook N, Chen J, Zhou J, et al. Embryonic ectoderm development (EED) as a novel target for cancer treatment[J]. Current topics in medicinal chemistry, 2021, 21(31): 2771-2777.
[2] Liu K L, Zhu K, Zhang H. An overview of the development of EED inhibitors to disable the PRC2 function[J]. RSC Medicinal Chemistry, 2022, 13(1): 39-53.
[3] Atadja P W. Abstract IA19: Targeting the PRC2 complex through EED for anti-cancer therapy[J]. Cancer Research, 2017, 77(22_Supplement): IA19-IA19.
[4] Shaliman D, Takenobu H, Sugino R P, et al. The PRC2 molecule EED is a target of epigenetic therapy for neuroblastoma[J]. European Journal of Cell Biology, 2022, 101(3): 151238.
[5] Wang J, Fang J, Feng M, et al. Inhibition of EED activity enhances cell survival of female germline stem cell and improves the oocytes production during oogenesis in vitro[J]. Open Biology, 2023, 13(1).
[6] Yu C, Li T, Li J, et al. Inhibition of polycomb repressive complex 2 by targeting EED protects against cisplatin‐induced acute kidney injury[J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022, 26(14): 4061-4075.
[7] Qi W, Zhao K, Gu J, et al. An allosteric PRC2 inhibitor targeting the H3K27me3 binding pocket of EED[J]. Nature chemical biology, 2017, 13(4): 381-388.
[8] Hong W, Ma H, Li Z, et al. Inhibition of EED-mediated histone methylation alleviates neuroinflammation by suppressing WNT-mediated dendritic cell migration[J]. Journal of Neuroinflammation, 2025, 22(1): 97.