GDC-0941 es un paninhibidor oral, potente y selectivo de clase I PI3K, con valores IC50 de 3nM, 33nM, 3nM y 75nM parar p110α, p110β, p110δ y p110γ, respectivamente[1]. GDC-0941 inhibe la vía de señalización AKT suprimiendo la expresión de PI3K, incluyendo la inhibición de la fosforilación AKT, así como los nivles de fosofrilación de las proteínas aguas abajo de AKT[2]. GDC-0941 ha sido usado tanto en sistemas celulares como animales para inhibir la progresión del cáncer, y se ha empleado en la elaboración terapias conjuntas dirigidas a tumoress[3].
In vitro, el tratamiento con GDC-0941 durante 96 horas inhibió la viabilidad de las células U87MG, PC3 y MDA-MB-361, con valores de IC50 de 0.95μM, 0.28μM y 0.72μM, respectivamente[4]. El tratamiento con 10μM GDC-0941 durante 48 horas inhibió la proliferación de células Daoy e indujo la apoptosis celular, haciendo que las células se sometieran a una detención del ciclo de división celular [5]. El tratamiento con GDC-0941 (1μM) durante 18 horas inhibió la expresión de HIF-1α y HIF-2α inducida por hipoxia y la actividad de HIF en células de cáncer de tiroides[6].
In vivo, el tratamiento con GDC-0941 a través de la administración oral a ubna dosis de 50mg/kg/día durante 15 semanas resultó en una reducción en los niveles de p-Akt-S473 y Ki-67 en los tejidos mamarios de los ratones MMTV-neu, retrasando la aparición del tumor y prolongando el período de superivencia libre de cánceres[7]. La administración oral de una dosis de 100mg/kg/día de GDC-0941 durante 2 semanas puede frenar desarrollo tumoral en ratones RIP1-Tag2 sin alterar los vasos sanguíneos tumorales8].
References:
[1] Sarker D, Ang J E, Baird R, et al. First-in-human phase I study of pictilisib (GDC-0941), a potent pan–class I phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) inhibitor, in patients with advanced solid tumors[J]. Clinical cancer research, 2015, 21(1): 77-86.
[2] Chen H, Cheng M, Gao P, et al. GDC-0941 activates integrin linked kinase (ILK) expression to cause resistance to GDC-0941 in breast cancer by the tumor necrosis factor (TNF)-α signaling pathway[J]. Bioengineered, 2022, 13(4): 10944-10955.
[3] Usman M W, Gao J, Zheng T, et al. Macrophages confer resistance to PI3K inhibitor GDC-0941 in breast cancer through the activation of NF-κB signaling[J]. Cell death & disease, 2018, 9(8): 809.
[4] Folkes A J, Ahmadi K, Alderton W K, et al. The identification of 2-(1 H-indazol-4-yl)-6-(4-methanesulfonyl-piperazin-1-ylmethyl)-4-morpholin-4-yl-thieno [3, 2-d] pyrimidine (GDC-0941) as a potent, selective, orally bioavailable inhibitor of class I PI3 kinase for the treatment of cancer[J]. Journal of medicinal chemistry, 2008, 51(18): 5522-5532.
[5] Ehrhardt M, Craveiro R B, Holst M I, et al. The PI3K inhibitor GDC-0941 displays promising in vitro and in vivo efficacy for targeted medulloblastoma therapy[J]. Oncotarget, 2014, 6(2): 802.
[6] Burrows N, Babur M, Resch J, et al. GDC-0941 inhibits metastatic characteristics of thyroid carcinomas by targeting both the phosphoinositide-3 kinase (PI3K) and hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) pathways[J]. The journal of clinical endocrinology & metabolism, 2011, 96(12): E1934-E1943.
[7] Wang J, Zhang Y, Xiao Y, et al. Boosting immune surveillance by low-dose PI3K inhibitor facilitates early intervention of breast cancer[J]. American journal of cancer research, 2021, 11(5): 2005.
[8] Soler A, Figueiredo A M, Castel P, et al. Therapeutic benefit of selective inhibition of p110α PI3-kinase in pancreatic neuroendocrine tumors[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(23): 5805-5817.