GW4869

GW4869 es un inhibidor no competitivo de la esfingomielinasa neutra (N-SMase) con un IC50 de 1 µM.

GW4869 (10 µM) inhibe parcialmente la hidrólisis de esfingomielina (SM) inducida por TNF, y 20 µM del compuesto protegen completamente de la pérdida de SM. La adición de 10-20 µM de GW4869 inhibe completamente la acumulación inicial de ceramida, aunque este efecto se pierde parcialmente en puntos de tiempo posteriores (24 h). La acción de GW4869 ocurre aguas abajo de la caída del glutatión. GW4869 es capaz, de manera dependiente de la dosis, de proteger significativamente contra la muerte celular. Estos efectos protectores van acompañados de una inhibición significativa de la liberación de citocromo c de las mitocondrias y la activación de caspasa 9, localizando así la activación de N-SMase aguas arriba de la disfunción mitocondrial^[1].

El pretratamiento con GW4869 deteriora significativamente la liberación de exosomas y citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6) en macrófagos RAW264.7. A las 12 h después del tratamiento con LPS o la cirugía de CLP, los ratones WT pretratados con GW4869 presentan menores cantidades de exosomas y citoquinas proinflamatorias en el suero que los ratones inyectados con PBS de control. En consecuencia, el tratamiento con GW4869 disminuye la inflamación cardíaca inducida por sepsis, atenúa la depresión miocárdica y prolonga la supervivencia^[2].

References:
[1]. Luberto C, et al. Inhibition of tumor necrosis factor-induced cell death in MCF7 by a novel inhibitor of neutralsphingomyelinase. J Biol Chem. 2002 Oct 25;277(43):41128-39.
[2]. Essandoh K, et al. Blockade of exosome generation with GW4869 dampens the sepsis-induced inflammation and cardiac dysfunction. Biochim Biophys Acta. 2015 Nov;1852(11):2362-71.
[3]. Nakamura H, et al. Sphingomyelin Regulates the Activity of Secretory Phospholipase A2 in the Plasma Membrane. J Cell Biochem. 2015 Sep;116(9):1898-907.