INCB28060 es un inhibidor de c-Met altamente potente y biodisponible por vía oral con un valor de IC₅₀ de 0.13nM[1]. INCB28060 se utiliza para tratar a adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico (NSCLC), incluidos aquellos con NSCLC que albergan mutaciones causadas por la omisión del exón 14 de MET[2]. INCB28060 también ha demostrado una actividad antitumoral significativa en modelos preclínicos de varios cánceres, incluyendo glioma [3] y colangiocarcinoma intrahepático [4]
In vitro, el pretratamiento con INCB28060 (0–5nM) durante 30 minutos a 2 horas en células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVECs) y monocitos THP-1, seguido de estimulación con LPS (200ng/ml) durante 24 horas, inhibe significativamente la expresión de moléculas de adhesión, reduce la liberación de factores proinflamatorios y alivia la respuesta inflamatoria[5]. Pretratamiento de células HepG2, Huh7, HeLa y MCF-7 con INCB28060 (10μM) durante 30 minutos, seguido de incubación con diferentes concentraciones de doxorubicin (DOX), INCB28060 mejora significativamente la actividad apoptótica de DOX contra células cancerosas[6].
In vivo, INCB28060 (10mg/kg) administrado por vía oral una vez al día a un modelo de ratón de metástasis cerebral de NSCLC inhibe significativamente la aparrición de metástasis cerebral y prolonga el tiempo de supervivencia de los ratones[7]. En un modelo de ratón de lesión hepática aguda inducida por dietilnitrosamina, la administración oral de INCB28060 (5 mg/kg) reduce significativamente las actividades de alanina aminotransferasa (ALT), aspartate aminotransferase (AST), y lactate dehydrogenase (LDH) en el suero. INCB28060 también alivia el hinchamiento hepatocelular y la apoptosis, reduce la producción y liberación de citoquinas proinflamatorias y disminuye la infiltración de células inflamatorias en el hígado[8].
References:
[1] Liu X, Wang Q, Yang G, et al. A novel kinase inhibitor, INCB28060, blocks c-MET-dependent signaling, neoplastic activities, and cross-talk with EGFR and HER-3. Clin Cancer Res. 2011 Nov 15;17(22):7127-38.
[2] Bi B, Zhan J, Fan B, et al. The pharmacokinetics of capmatinib and its efficacy in non-small cell lung cancer treatment: a narrative review. Transl Lung Cancer Res. 2025 Jul 31;14(7):2842-2852.
[3] Zuckermann M, He C, Andrews J, et al. Capmatinib is an effective treatment for MET-fusion driven pediatric high-grade glioma and synergizes with radiotherapy. Mol Cancer. 2024 Jun 7;23(1):123.
[4] Gautschi O, Menon R, Bertrand M, et al. Capmatinib and Osimertinib Combination Therapy for EGFR-Mutant Lung Adenocarcinoma. J Thorac Oncol. 2020 Jan;15(1):e13-e15.
[5] Park HS, Abd El-Aty AM, Jeong JH, et al. Capmatinib suppresses LPS-induced interaction between HUVECs and THP-1 monocytes through suppression of inflammatory responses. Biomed J. 2023 Apr;46(2):100534.
[6] Shaker ME, Shaaban AA, El-Shafey MM, et al. The selective c-Met inhibitor capmatinib offsets cisplatin-nephrotoxicity and doxorubicin-cardiotoxicity and improves their anticancer efficacies. Toxicol Appl Pharmacol. 2020 Jul 1;398:115018.
[7] Xia S, Duan W, Xu M, et al. Mesothelin promotes brain metastasis of non-small cell lung cancer by activating MET. J Exp Clin Cancer Res. 2024 Apr 3;43(1):103.
[8] Shaker ME, Ashamallah SA, El-Mesery M, et al. The novel c-Met inhibitor capmatinib mitigates diethylnitrosamine acute liver injury in mice. Toxicol Lett. 2016 Nov 2;261:13-25.