LOXO-101 (Larotrectinib) sulfate es un inhibidor pan-TRK de acción oral y competitivo con ATP. Por cierto, sus valores de IC50 son 0.9nM y 2.8nM para TRKA y TRKC[1]. Este compuesto tiene una clara preferencia por bloquear el sitio de unión al ATP de TRKA, TRKB y TRKC. Así mismo, frena la actividad catalítica de las proteínas TRK, su autofosforilación y la activación de las vías moleculares descendentes [2]. Además, el LOXO-101 sulfate se usa con frecuencia en modelos preclínicos para contener el desarrollo tumoral[3].
En condiciones in vitro, mantener las células CUTO-3.29, KM12 y MO-91 expuestas al LOXO-101 sulfate durante 72 horas frena en gran medida su proliferación. Sus valores de IC50 correspondientes son 59nM, 3.5nM y 1nM[4]. Curiosamente, al tratar las células HCT116 con 300nM de este fármaco durante 24 horas, sufre la expresión de la E-cadherin, un marcador epitelial. Al mismo tiempo, baja la presencia de marcadores mesenquimales como la vimetina y la MMP2, y se limita la capacidad de migración celular[5]. Por otro lado, exponer las células T98G a 1μM de LOXO-101 sulfate durante 24 horas provoca apoptosis celular. También altera el potencial de membrana mitocondrial y refuerza la actividad de las caspasas 3, 8 y 9[6].
En el ámbito in vivo, la administración oral de 200mg/kg/día durante seis semanas consigue reeducir mucho lafiltración en leucémica en médula ósea y bazo. Esto ocurre en modelos de ratón xenoinjerto derivado de paciente con fusión ETV6-NTRK3 [7]. Así mismo, dar LOXO-101 sulfate (50mg/kg) por vía oral tre veces por semana durante cinco semanas logra contener el avance tumoral en ratones con xenoinjerto de células 143B/NGF con sobreexpresión de NGF. Lo mejor de todo es que no altera el peso corporal de los animales[8].
References:
[1] Drilon A, Nagasubramanian R, Blake J F, et al. A next-generation TRK kinase inhibitor overcomes acquired resistance to prior TRK kinase inhibition in patients with TRK fusion–positive solid tumors[J]. Cancer discovery, 2017, 7(9): 963-972.
[2] Berger S, Martens U M, Bochum S. Larotrectinib (LOXO-101)[J]. Small Molecules in Oncology, 2018: 141-151.
[3] Hong D S, Brose M S, Doebele R C, et al. Abstract PR13: Clinical safety and activity from a phase 1 study of LOXO-101, a selective TRKA/B/C inhibitor, in solid-tumor patients with NTRK gene fusions[J]. Molecular Cancer Therapeutics, 2015, 14(12_Supplement_2): PR13-PR13.
[4] Doebele R C, Davis L E, Vaishnavi A, et al. An oncogenic NTRK fusion in a patient with soft-tissue sarcoma with response to the tropomyosin-related kinase inhibitor LOXO-101[J]. Cancer discovery, 2015, 5(10): 1049-1057.
[5] Kong W, Zhu H, Zheng S, et al. Larotrectinib induces autophagic cell death through AMPK/mTOR signalling in colon cancer[J]. Journal of cellular and molecular medicine, 2022, 26(21): 5539-5550.
[6] Zając A, Sumorek-Wiadro J, Maciejczyk A, et al. The engagement of Ras/Raf/MEK/ERK and PLCγ1/PKC pathways regulated by TrkB receptor in resistance of glioma cells to elimination upon apoptosis induction[J]. Neuropharmacology, 2025, 262: 110204.
[7] Roberts K G, Bridges O, Janke L J, et al. Genetic Modeling and Therapeutic Targeting of ETV6-NTRK3 with Loxo-101in Acute Lymphoblastic Leukemia[J]. Blood, 2016, 128(22): 278.
[8] Hou C H, Chen W L, Lin C Y. Targeting nerve growth factor-mediated osteosarcoma metastasis: mechanistic insights and therapeutic opportunities using larotrectinib[J]. Cell Death & Disease, 2024, 15(5): 381.