LY2157299

LY2157299 es un inhibidor oral y selectivo de la quinasa del receptor ITGF-β tipoI (TGF-βRI) con un valor IC₅₀ de 56nM. LY2157299 se dirige específicamente y se une al dominio quinasa de TGF-βR1, previniendo así la activación de las vías de señalización mediadas por TGF-β^[1]. LY2157299 exhibe efectos anticancerígenos y se aplica ampliamente en el tratamiento de varios tipos de cáncer, incluido el cáncer de ovario, el carcinoma hepatocelular y el neuoblastoma^[2][3][4].

In vitro, LY2157299 (0, 0.1, 0.2, 0.6, 1.0, 1.5mM) tratadas con cñélulas de cáncer de ovario sero de alta grado(HGSOC) durante 72h inhibió la señalización TGF-β caracterizada por la regulación a la baja de p-SMAD2 y p-SMAD3 y también inhibió importantes características fenotípicas de las células HGSOC , incluyendo proliferación, migración e invasión^[2]. Las células de carcinoma hepatocelular (HCC) incubadas por LY2157299 (0.1, 1.0, 10, and 100µM) durante 72 y 96 horas mostraron efectos antiproliferativos independientes limitados de TGF-β solo a alta concentración (100µM) y fuertes efectos antiinvasivos a10µM^[3]. LY2157299 (5µM) neuroblastoma pretratado con/sin TGF-β1 (10ng/ml) durante 24h mostró que LY2157299 inhibió los efectos supresores de TGFβ1 en las células NK y mejoró el efecto de citotoxicidad contra las células del neuroblastoma^[4].

In vivo, LY2157299 administrado por vía oral (75mg/kg, dos veces al día, 7 días a la semana) 2 días antes del xenoinjerto, luego continuamente durante 4 semanas ralentizó significativamente el crecimiento de tumores en células de cáncer de ovario (modelo de xenoinjertos derivados de OVCAR8) (OV8-CDX) ^[2]. LY2157299 administrado por vía intragástrica (75mg/kg) durante 2 días (0 y 24h) alivió las alteraciones histopatológicas del páncreas en modelos de pancreatitis aguda al inhibir la activación de las señales de TGF-β1, inducir la apoptosis de las células acinas y reducir las citocinas proinflamatorias^[5]. LY2157299 inyrctado por vía intraperitoneal (150mg/kg) tres veces a la semana durante 2 semanas mostró un valor normal del índice hepático, una reducción de la degeneración similar a un alobo, necrosis, células inflamatorias en el área portal y pseudolóbulos con tabiques fibrosos gruesos en el hígado de ratas fibróticas^[6].

References:
[1]Cong L, Xia Z K, Yang R Y.Targeting the TGF-β receptor with kinase inhibitors for scleroderma therapy. Arch Pharm (Weinheim). 2014 Sep;347(9):609-15.
[2]Zhang Q, Hou X N, Evans J B, et al. LY2157299 Monohydrate, a TGF-βR1 Inhibitor, Suppresses Tumor Growth and Ascites Development in Ovarian Cancer. Cancers (Basel). 2018 Aug 7;10(8):260.
[3]Serova M, Tijeras-Raballand A, Santos D C, et al. Effects of TGF-beta signalling inhibition with galunisertib (LY2157299) in hepatocellular carcinoma models and in ex vivo whole tumor tissue samples from patients. Oncotarget. 2015 Aug 28;6(25):21614-27.
[4]Tran C H, Wan Z S, Sheard A M, et al.TGFβR1 Blockade with Galunisertib (LY2157299) Enhances Anti-Neuroblastoma Activity of the Anti-GD2 Antibody Dinutuximab (ch14.18) with Natural Killer Cells. Clin Cancer Res. 2017 Feb 1;23(3):804-813.
[5] Liu X, Yu M, Chen Y, Zhang J. Galunisertib (LY2157299), a transforming growth factor-β receptor I kinase inhibitor, attenuates acute pancreatitis in rats. Braz J Med Biol Res. 2016 Aug 8;49(9):e5388.
[6]Panzarini E, Leporatti S, Tenuzzo A B, et al. Therapeutic Effect of Polymeric Nanomicelles Formulation of LY2157299-Galunisertib on CCl4-Induced Liver Fibrosis in Rats. J Pers Med. 2022 Nov 1;12(11):1812.