MLN4924

MLN4924 es un potente y selectivo inhibidor de pequeñas moléculas de la enzima activadora de NEDD8 (NAE) (IC₅₀ = 4 nM), y es selectivo en comparación con las enzimas estrechamente relacionadas UAE, SAE, UBA6 y ATG7 (IC₅₀ = 1,5, 8,2, 1,8 y >10 µM, respectivamente)^[2]. MLN4924 tiene un mecanismo de acción multifacético caracterizado por la inducción de la re-replicación del ADN y el daño del ADN, el aumento del estrés oxidativo, la inhibición de la actividad de NF-B, la muerte celular apoptótica y la senescencia celular ^[3].

El tratamiento con MLN4924 de células HCT-116 durante 24 h resultó en una disminución dependiente de la dosis del tioéster Ubc12-NEDD8 y los conjugados NEDD8-cullin, con un IC₅₀ < 0,1 µM ^[2], resultando en un aumento recíproco en la abundancia de los sustratos conocidos de CRL CDT1, p27 y NRF2 (también conocido como NFE2L2), c-Jun27, HIF1α, ciclina E29, CDC25A, EMI1 (también conocido como FBXO5) y IκBα fosforilado, pero no de sustratos no CRL ^[2]. El tratamiento con MLN4924 de líneas celulares derivadas de tumores humanos, incluyendo HCT-116 (colon), Calu-6 (pulmón), SKOV-3 (ovario), H460 (pulmón), DLD-1 (colon), CWR22 (próstata) y OCI-LY19 (linfoma), resultó en fenotipos defectuosos en la fase S ^[2]. Se observó una inhibición potente de la viabilidad celular por MLN4924 en 17 líneas celulares de linfoma probadas en un ensayo de viabilidad ATPlite, con valores de EC50 de 10 a 244 nM ^[1].

En xenoinjertos de OCI-Ly10, se observó un aumento dependiente de la dosis y del tiempo en los niveles de pIκBα después del tratamiento con MLN4924 (10, 30 o 60 mg/kg, subcutáneo), con un aumento máximo ocurriendo 2 horas después de la dosis y los niveles volviendo a la línea base a las 8 horas después de la dosis. Una consecuencia de la inhibición de NAE y la señalización de NF-κB en xenoinjertos de OCI-Ly10 fue la inducción de apoptosis 8 a 12 horas después de una sola dosis de 60 mg/kg de MLN4924, como se evidenció por la detección de caspasa-3 clivada ^[1]. Una sola dosis de MLN4924 resultó en una disminución dependiente de la dosis y del tiempo de los niveles de NEDD8-cullin tan pronto como 30 minutos después de la administración de MLN4924 (10, 30 o 60 mg/kg, subcutáneo), con un efecto máximo 1-2 horas después de la dosis en ratones portadores de tumores HCT-116 ^[2].

References:
[1]. Milhollen M A, Traore T, Adams-Duffy J, et al. MLN4924, a NEDD8-activating enzyme inhibitor, is active in diffuse large B-cell lymphoma models: rationale for treatment of NF-κB-dependent lymphoma[J]. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2010, 116(9): 1515-1523.
[2]. Soucy T A, Smith P G, Milhollen M A, et al. An inhibitor of NEDD8-activating enzyme as a new approach to treat cancer[J]. Nature, 2009, 458(7239): 732-736.
[3]. Nawrocki S T, Griffin P, Kelly K R, et al. MLN4924: a novel first-in-class inhibitor of NEDD8-activating enzyme for cancer therapy[J]. Expert opinion on investigational drugs, 2012, 21(10): 1563-1573.