MM-102 es un péptidomimético de alta afinidad, permeable a las células. Actúa como potente inhibidor de la interacción proteína-proteína entre MLL1 y WDR5, con un IC₅₀ de 2.4nM y un Ki<1nM[1-2]. Este compuesto bloquea la unión de WDR5 al complejo MLL1, frenando así la actividad de transferencia de metales de la histona H3K4. Además, se emplea en investigaciones sobre leucemia y fibrosis renal[3-4].
Se tratarán células de colangiocarcinoma humano TFK1 y RBE con MM-102 (50μM) durante 24 horas. El compuesto debilitó la unión entre WDR5 y KMT2A, bajó la expresión de ABCB1 y aumentó la sensibilidad de esas células tumorales al cisplatino. Asimismo, frenó su proliferación y limitó su capacidad de migración[5]. Por otro lado, se expusieron fibroblastos sinfónicos procedentes de pacientes con artritis reumatoide a MM-102 (300pM) durante 72 horas. Curiosamente, el tratamiento redujo mucho los niveles de trimetilación H3K4 en las regiones rpomotoras de genes quimioquínicos clave como CCL5, CXCL9, CXCL10 y CXCL11. Con ello, también descendieron los niveles de expresión de mRNA mensajero de esos mismos genes[6].
Se utilizó un modelo murino de lesión renal por isquemia-reperfusión. Desde el día de la cirugía, se administró MM-102 (15mg/kg/día) durante siete días seguidos. El fármaco reprimió de forma marcada la expresión de MLL1, WDR5 y H3K4me3, y redujo la acumulación de células positivas a p16INK4a. De paso, mitigó la fibrosis renal, la respuesta inflamatoria y las alteraciones poatológicas ligadas a la senescencia celular[7]. También se montó un modelo de fibrosis peritoneal inducida por methylglyoxal en ratones C57BL/6J. Se aplicó MM-102 (10mg/kg) durante tres semanas. El compuesto logró atenuar la fibrosis peritoneal, la inflamación y el deterioro funcional provocados por el metilglioxal[8].
References:
[1] Karatas H, Townsend EC, Cao F, et al. High-affinity, small-molecule peptidomimetic inhibitors of MLL1/WDR5 protein-protein interaction. J Am Chem Soc. 2013 Jan 16;135(2):669-82.
[2] Zhang Z, Zhai Y, Ma X, et al. Down-Regulation of H3K4me3 by MM-102 Facilitates Epigenetic Reprogramming of Porcine Somatic Cell Nuclear Transfer Embryos. Cell Physiol Biochem. 2018;45(4):1529-1540.
[3] Liu C, Qiu S, Li W, et al. MLL1 downregulation drives hair cell ferroptosis via mitochondrial and endoplasmic reticulum stress mechanisms through PERK-eIF2α-Atf4-Chop and PI3K/Akt-Lrp1 signaling pathway. Chin Med J (Engl). 2025 Jul 10.
[4] Koch MS, Deo M, Schmidt C, et al. KMT2A is a prerequisite of malignant transformation during IDH-mutant gliomagenesis. Neuro Oncol. 2026 Jan 14:noag006.
[5] Wang D, Chen J, Wu G, et al. MBD2 regulates the progression and chemoresistance of cholangiocarcinoma through interaction with WDR5. J Exp Clin Cancer Res. 2024 Sep 30;43(1):272.
[6] Okamoto K, Araki Y, Aizaki Y, et al. Regulation of cytokine and chemokine expression by histone lysine methyltransferase MLL1 in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts. Sci Rep. 2024 May 9;14(1):10610.
[7] Shimoda H, Doi S, Nakashima A, et al. Inhibition of the H3K4 methyltransferase MLL1/WDR5 complex attenuates renal senescence in ischemia reperfusion mice by reduction of p16INK4a. Kidney Int. 2019 Nov;96(5):1162-1175.
[8] Hara D, Sasaki K, Doi S, et al. Targeting MLL1/WDR5-Mediated Epigenetic Regulation Mitigates Peritoneal Fibrosis by Reducing p16INK4a. FASEB J. 2025 Apr 30;39(8):e70543.