Monomethyl auristatin E,como derivado sintético de la dolastatina 10,un pentapéptido lineal aislado originalmente de los extractos de la liebre de mar Dolabella auriculari.Monomethyl Auristatin E, como derivado sintético de la dolastatina 10,un pentapéptido lineal originalmente aislado de los extractos de la liebre de mar Dolabella auriculari.Monomethyl Auristatin E puede inhibir la polimerización de la tubulina,bloqueando así la mitosisi.[1]
In vitro,Monomethyl Auristatin E y Monomethyl Auristatin E-phosphate mostraron la inhibición con IC50 de 2 y 48 nM,respectivamente,en líneas celulares PC-3 y C4-2B .[1]Un experimento in vitro mostró que 5 nM de MMAE dieron como resultado el 50% de las células HCT-116 bloqueadasw en G2/M y 2 nM en las células PANC-1 .[2] MMAE mostró la inhibición del crecimiento celular con IC50 de 1,7 nM EN hct-116, 0,6 nM en PANC-1 y 5,6 nM en las células 779E,respectivamente.[2]Además,MMAE también mostró un transporte marcadamente polarizado en las células MDCK-WT y MDCK-MDR1 con RE en 13.6 y 44.5,respectivamente,lo que resultó en una relación de relaciones de 3.3.MMAE mostró citotixucudad dependiente de la dosis en las células HepG2,Hep3B2, H226, N87 o OVCAR3 .[3]
In vivo,el tratamiento con 30 mg/kg de cAC10-vcMMAE en los ratones no presentó signos de toxicidad.[4]La prueba de eficacia in vivo mostró que el tratamiento con 6,5 mg/kg de DD1-MMAE (el dímero bialente de DARPin ) o DFc-MMAE (a DARPin-Fc) dos veces por semana no causó ninguna secuela en los ratones[5]Además,a los ratones desnudos se les inyectó por vía intravenosa 2,5, 5 y 10 mg/kg de hertuzumab-vcMMAE el día 0,lo que produjo los efectos antitumorales obvios y sostenidos.[6]
References:
[1]Abawi A, et al. Monomethyl Auristatin E Grafted-Liposomes to Target Prostate Tumor Cell Lines. Int J Mol Sci. 2021 Apr 15;22(8):4103.
[2]Buckel L, et al. Tumor radiosensitization by monomethyl auristatin E: mechanism of action and targeted delivery. Cancer Res. 2015 Apr 1;75(7):1376-1387.
[3]Liu-Kreyche P, et al. Lysosomal P-gp-MDR1 Confers Drug Resistance of Brentuximab Vedotin and Its Cytotoxic Payload Monomethyl Auristatin E in Tumor Cells. Front Pharmacol. 2019 Jul 17;10:749.
[4]Francisco JA, et al. cAC10-vcMMAE, an anti-CD30-monomethyl auristatin E conjugate with potent and selective antitumor activity. Blood. 2003 Aug 15;102(4):1458-65.
[5]Karsten L, et al. Bivalent EGFR-Targeting DARPin-MMAE Conjugates. Int J Mol Sci. 2022 Feb 23;23(5):2468.
[6]Li H, et al. An anti-HER2 antibody conjugated with monomethyl auristatin E is highly effective in HER2-positive human gastric cancer. Cancer Biol Ther. 2016 Apr 2;17(4):346-54.