OTX-015

OTX-015 inhibe la unión de BRD2, BRD3, y BRD4 a la istona 4 acetilada de una manera dependiente de la concentración, con valores de IC₅₀ de 92-112nM ^[1].

La inhibición significativa del crecimiento OTX-015nt se midió en seis de las nueve líneas celulares AML y las cuatro líneas celulares ALL: valor HEL IC₅₀ como 248 nM, valor NB4 IC₅₀ como 233 nM, valor NOMO-1 IC₅₀ como 229 nM, valor KG1 IC₅₀ como 198 nM, valor OCI-AML3 IC₅₀ como 60 nM, valor Kasumi IC₅₀ como 17 nM, valor JURKAT IC₅₀ como 249 nM, valor BV-173 IC₅₀ como 161 nM, valor TOM-1 IC₅₀ como 133 nM, valor RS4-11 IC₅₀ como 34 nM^[2]. Los valores de GI50 obtenidos con OTX-015 in vitro en líneas celulares de glioblastoma fueron equivalentes a los obtenidos en plasma de pacientes tratados con dosis no tóxicas en el estudio clínico de fase IB en curso en pacientes con neoplasias hematológicas, como se describe en una evaluación clínica de farmacocinética. OTX-015 mostró una mayor potencia (GI50 618.1 nM) en el panel de línea celular de glioblastoma. OTX-015 ejerció efectos antiproliferativos y retrasó el crecimiento tumoral en células de linfoma y neuroblastoma, junto con una regulación a la baja de C-MYC, MYCN y genes asociados con supermefactores^[3].

OTX-015, que ofrece una ventaja significativa de supervivencia in vivo en el modelo de glioblastoma humano ortotópico y ralentiza la progresión tumoral en el modelo heterotópico con todos los regímenes de administración. Además, no se observó toxicidad con ninguno de los regímenes de dosificación de OTX-015, en contraste directo con el tratamiento con temozolomida que indujo una pérdida de peso pronunciada. Actividad sinérgica y aditiva de OTX-015 en combinación con varios agentes antitumorales utilizados actualmente para manejar a pacientes con GBM, mejorando la supervivencia de ratones con combinación simutánea de OTX-015 y temozolomida en ausencia de toxicidad, apoyando la incorporación de OTX-015 como modulador epigenético en combinación con temozolomida en glioblastoma ^[3].

References:
[1]. J. Kay Noel, et al. Abstract C244: Development of the BET bromodomain inhibitor OTX015. Mol Cancer Ther November 2013 12; C244.
[2]. Marie-Magdelaine Coudé, et al. BET inhibitor OTX015 targets BRD2 and BRD4 and decreases c-MYC in acute leukemia cells. Oncotarget. 2015 Jul 10; 6(19): 17698–17712.
[3]. Berenguer-Daize C, et al. OTX015 (MK-8628), a novel BET inhibitor, displays in vitro and in vivo antitumor effects alone and in combination with conventional therapies in glioblastoma models. Int J Cancer. 2016;139(9):2047–2055.