Paxilline

Paxilline es un alcaloide fúngico que causa temblores y que puede inhibir eficazmente los canales K+ (BK) activados por Ca2+ de alta conductancia, con IC50 de aproximadamente 10nM y Ki=1.9nM[1]. Paxilline afecta el equilibrio dinámico de los iones de calcio intracelulares y la transmisión de señales eléctricas al bloquear los canales BK, y se utiliza para explorar la reacción y el mecanismo de los canales BK en los procesos celulares[2]. Paxilline también inhibe la ATPase Ca2+ del retículo muscular/endoplasmic , IC50 = 5-50µM[3].

In vitro, las células HT 22 tratadas con Paxilline (4µM) durante 18 h tuvieron efectos citoprotectores significativamente contra la toxicidad inducida por el glutamato, ondependientemente de la actividad del canal BKCa y el estrés oxidativo inducido por el tratamiento con glutamato[4]. El tratamiento con Paxilline (30µM) de las líneas celulares de glioma U251 MG, U87 MG, U343 y U251 N puede mejorar la sensibilidad TRAIL de las células e inducir la apoptosis celular [5].

In vivo, Paxilline (2.2 and 4.4 µg/kg) administrada por vía intraperitoneal a ratones C57BL/6 podría eliminar las convulsiones tónico-clónicas en ratones y también reducir la duración e intensidad de las convulsiones epilépticas[6]. Paxilline (3µg/kg) alivió significativamente la disfunción sináptica y cognitiva inducida por talidamida en ratones a través de la inyección intraperitoneal[7].

References:
[1] Zhou Y, et al. Paxilline inhibits BK channels by an almost exclusively closed-channel block mechanism[J]. Gen Physiol. 2014 Nov;144(5):415-40.
[2] Jackson-Weaver, O., Paredes, D.A., Gonzalez Bosc, L.V., et al. Intermittent hypoxia in rats increases myogenic tone through loss of hydrogen sulfide activation of large-conductance Ca2+-activated potassium channels.[J].Circulation Research 108(12), 2011:1439-1447 .
[3] Knaus H G, McManus O B, Lee S H, et al. Tremorgenic indole alkaloids potently inhibit smooth muscle high-conductance calcium-activated potassium channels. [J]Biochemistry, 1994, 33(19): 5819-5828.
[4] Szewczyk K A .Glutamate-induced cell death in HT22 mouse hippocampal cells is attenuated by paxilline, a BK channel inhibitor[J].Mitochondrion, 2012.
[5]Kang Y J , Kim I Y , Kim E H ,et al.Paxilline enhances TRAIL-mediated apoptosis of glioma cells via modulation of c-FLIP, survivin and DR5[J].Experimental & Molecular Medicine, 2011, 43(1):24.
[6]Sheehan JJ, et al. Anticonvulsant effects of the BK-channel antagonist paxilline. Epilepsia [J].2009. 50(4):711-20.
[7]Tae-Yong Choi, Seung-Hyun Lee, Soo-Jeong Kim, et al. BK channel blocker paxilline attenuates thalidomide-caused synaptic and cognitive dysfunctions in mice[J].Scientific Reports volume 8, 2018: 17653.