BMS-202 es un inhibidor del complejo PD-1/PD-L1 no peptídico que se une a PD-L1 y bloquea la interacción humana PD-1/PD-L1 (IC50=53,6 nM) para evitar que las células cancerosas escapen de las respuestas inmunes antitumorales[1,2]. La unión de la molécula PD-L1 en los complejos BMS-202/PD-L1 es similar a la unión del nanocuerpo anti-PD-L1 KN035 y el dominio VH de avelumab en el bucle N-terminal en PD-1, ocluyendo la superficie de interacción PD-1 de PD-L1s[3].
Los experimentos in vitro muestran que el BMS-202 inhibe la malignidad celular en el glioblastoma humano (10μM; 48h)[4]. BMS-202 también suprime la síntesis y la secreción de gonadotropinas y mejora la apoptosis a través de la vía de señalización p38 MAPK en un modelo de célula Lβt2 hipofisario de ratón (20μM; 24h)[5]. BMS-202 puede actuar como un inhibidor del ligando de muerte celular programada (0,1 µM, 1µM, 10 µM, 100 µM y 500 µM; 48h) en queratinocitos humanos inmortalizados por HaCaT[6].
Los experimentos in vivo muestran que BMS-202 realiza un efecto antitumoral en el ratón NOG knockout doble humanizado MHC (20 mg/kg; 9 veces; i.v)[7]. BMS-202 también atenuó significativamente la actividad transcripcional de la proteína activadora-1 inducida por los rayos UV en la piel de ratón reportero bioluminiscente SKH-1 (8mM, 200ul; introducción tópica en la piel)[8].
References:
[1] Liu, Jin et al. “Discovery and Crystallography Study of Novel Biphenyl Ether and Oxadiazole Thioether (Non-Arylmethylamine)-Based Small-Molecule PD-1/PD-L1 Inhibitors as Immunotherapeutic Agents.” *Journal of medicinal chemistry* vol. 66,18 (2023): 13172-13188. doi:10.1021/acs.jmedchem.3c01141
[2] Bailly, Christian, and Gérard Vergoten. “Flurbiprofen as a biphenyl scaffold for the design of small molecules binding to PD-L1 protein dimer.” *Biochemical pharmacology* vol. 178 (2020): 114042. doi:10.1016/j.bcp.2020.114042
[3] Zak, Krzysztof M et al. “Structural Biology of the Immune Checkpoint Receptor PD-1 and Its Ligands PD-L1/PD-L2.” *Structure (London, England : 1993)*vol. 25,8 (2017): 1163-1174. doi:10.1016/j.str.2017.06.011
[4] Yang, Xueou et al. “Metabolic remodeling by the PD-L1 inhibitor BMS-202 significantly inhibits cell malignancy in human glioblastoma.” *Cell death & disease* vol. 15,3 186. 4 Mar. 2024, doi:10.1038/s41419-024-06553-5
[5] Jiang, Ying et al. “The PD-1/PD-L1 binding inhibitor BMS-202 suppresses the synthesis and secretion of gonadotropins and enhances apoptosis via p38 MAPK signaling pathway.” *Drug development research* vol. 83,1 (2022): 176-183. doi:10.1002/ddr.21857
[6] Shafi, Hasham et al. “Comprehensive Advanced Physicochemical Characterization and In Vitro Human Cell Culture Assessment of BMS-202: A Novel Inhibitor of Programmed Cell Death Ligand.” *Pharmaceutics* vol. 16,11 1409. 1 Nov. 2024, doi:10.3390/pharmaceutics16111409
[7] Ashizawa, Tadashi et al. “Antitumor activity of the PD-1/PD-L1 binding inhibitor BMS-202 in the humanized MHC-double knockout NOG mouse.” *Biomedical research (Tokyo, Japan)* vol. 40,6 (2019): 243-250. doi:10.2220/biomedres.40.243
[8]Dickinson, Sally E et al. “Inhibition of UV-Induced Stress Signaling and Inflammatory Responses in SKH-1 Mouse Skin by Topical Small-Molecule PD-L1 Blockade.” *JID innovations : skin science from molecules to population health* vol. 4,2 100255. 5 Jan. 2024, doi:10.1016/j.xjidi.2023.100255