R 59-022 es un inhibidor de la diacilicerol quinasa (IC50 = 2.8µM) [1]. R 59-022 puede inhibir la diacilglicerol quinasa en la membrana de eritrocitos humanos, lo que resulta en un aumento significativo en los niveles de diacilglicerol, una disminución en la formación de ácido fosfatídico y un aumento en la actividad de la proteína quinasa C [1-2]. R 59-022 se utiliza a menudo para tratar el cáncer [3-4].
En las células MCF10A, R 59-022 (1µM, 10µM, 100µM; 72h) reduce la tasa de supervivencia de las células epiteliales mamarias humanas que expresan SCRIB-knockdown H-RAS G12V[4]. En las células VeroE6, R 59-022 (2µM, 4µM; 4h) bloquea eficientemente la entrada mediada por EBOV GP en las células Vero [5]. En las células cromafinas suprarrenales, la afluencia de calcio inducida por la despolarización de la nicotina y el potasio está bloqueada por R 59-022 (30µM; 10min) [6]. En las células Swiss 3T3, R 59-022 (5µM; 4h) mejora la actividad de la proteína quinasa C estimulada por bombesina y la síntesis de DNA [7].
En el modelo de terapia de xenoinjerto por glioblastoma, después de la inyección intraperitoneal diaria del inhibidor R 59-022 (2mg/kg, 10mg/kg; ip; 13d), el volumen tumoral promedio de los ratones tratados fue significativamente menor que el de los ratones de control [8]. En ratones Sh2d1a−/− infectados con LCMV, R 59-022 (2mg/kg; ip; 4d) reduce el número de células CD8+ T específicas del virus activado [9].
References:
[1]. de Courcelles DD, Roevens P, Van Belle H. R 59 022, a diacylglycerol kinase inhibitor. Its effect on diacylglycerol and thrombin-induced C kinase activation in the intact platelet. Journal of Biological Chemistry. 1985 Dec 15;260(29):15762-70.
[2]. Nunn DL, Watson SP. A diacylglycerol kinase inhibitor, R59022, potentiates secretion by and aggregation of thrombin-stimulated human platelets. Biochemical Journal. 1987 May 1;243(3):809-13.
[3]. Liu K, Kunii N, Sakuma M, et al. A novel diacylglycerol kinase α-selective inhibitor, CU-3, induces cancer cell apoptosis and enhances immune response [S]. Journal of Lipid Research. 2016 Mar 1;57(3):368-379.
[4]. La Marca JE, Ely RW, Diepstraten ST, et al. A Drosophila chemical screen reveals synergistic effect of MEK and DGKα inhibition in Ras-driven cancer. Disease Models & Mechanisms. 2023 Mar 1; 16(3): dmm049769.
[5]. Stewart CM, Dorion SS, Ottenbrite MA, et al. A diacylglycerol kinase inhibitor, R-59-022, blocks filovirus internalization in host cells. Viruses. 2019 Mar 1; 11(3): 206.
[6]. Owen PJ, Jones JA, Boarder MR. Phosphatidic acid accumulation and catecholamine release in adrenal chromaffin cells: stimulation by high potassium and by nicotine, and effect of a diacylglycerol kinase inhibitor R 59 022. Journal of neurochemistry. 1991 Sep; 57(3): 769-774.
[7]. Morris C, Rice P, Rozengurt E. The diacylglycerol kinase inhibitor R 59022 potentiates bombesin stimulation of protein kinase C activity and DNA synthesis in Swiss 3T3 cells. Biochemical and biophysical research communications. 1988 Sep 15; 155(2): 561-568.
[8]. Dominguez CL, Floyd DH, Xiao A, et al. Diacylglycerol kinase α is a critical signaling node and novel therapeutic target in glioblastoma and other cancers. Cancer discovery. 2013 Jul 1; 3(7): 782-797.
[9]. Ruffo E, Malacarne V, Larsen SE, et al. Inhibition of diacylglycerol kinase α restores restimulation-induced cell death and reduces immunopathology in XLP-1. Science translational medicine. 2016 Jan 13; 8(321): 321ra7.