ZSTK474 es un inhibidor panclase I de PI3K competitivo con ATP, que muestra actividad inhibitoria frente a los subtipos PI3Kα (IC₅₀=16nM), PI3Kβ (IC₅₀=44nM), PI3Kδ (IC₅₀=4.6nM) y PI3Kγ (IC₅₀=49nM) [1-2]. Al neutralizar la vía de señalización PI3K/Akt, reduce los niveles de Akt fosforilada y GSK-3β, lo que induce apoptosis en célulzas tumorales y atenúa la reacción inflamatoria. [3-4].
In vitro, el tratamiento con ZSTK474 (0.0039–1μM) durante 6 a 48 horas en células de sarcoma (RD-ES, A673), alveolar rhabdomyosarcoma (SJCRH30) y synovial sarcoma (SYO-1, Aska-SS, Yamato-SS) inhibió de forma notable la fosofrilación de proteínas efectos aguas bajo PI3K AKT (S473/T308) y proteína ribosomal S6 (S235/236), al tiempo que elevó la expresión de PARP escindida y promovió inducción de apoptosis[5]. El pretratamiento de células de glioblastoma humano (SF295, U87) con ZSTK474 (0.4–1.2μM) durante 48 horas, seguido de temozolomide (TMZ; 120–180μM) durante otras 48 horas, suprimió la proliferación celular, indujo muerte programada y aumentó el daño por roturas doble hebra en el DNA[6].
In vivo, la administración oral diaria de ZSTK474 (25–100mg/kg) durante 14 días en ratones desnudos BALB/C con xenoinjertos subcutáneos de tumor de Wilms WiT49redujo de forma el desarrrollo tumoral, así como su volumen y peso. En ratones desnudos BALB/c-nu/nu portadores de xneoinjertos de osteosarcoma 143B, la adiministración intravenosa de ZSTK474 (2mg/kg/día) combinada con virus estomatítico vesicular oncolítico (VSV△51; 2.5×10⁷pfu/kg/día) frenó el desarrollo tumoral subcutáneo y disminuyó el volumen y peso del tumor tras seis ciclos de tratamiento[8].
References:
[1] Kong DX, Yamori T. ZSTK474, a novel phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor identified using the JFCR39 drug discovery system. Acta Pharmacol Sin. 2010 Sep;31(9):1189-97. doi: 10.1038/aps.2010.150.
[2] Kong D, Yamori T. ZSTK474 is an ATP-competitive inhibitor of class I phosphatidylinositol 3 kinase isoforms. Cancer Sci. 2007 Oct;98(10):1638-42.
[3] Dan S, Okamura M, Mukai Y, et al. ZSTK474, a specific phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor, induces G1 arrest of the cell cycle in vivo. Eur J Cancer. 2012 Apr;48(6):936-43.
[4] Yaguchi S, Fukui Y, Koshimizu I, et al. Antitumor activity of ZSTK474, a new phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor. J Natl Cancer Inst. 2006 Apr 19;98(8):545-56.
[5] Namatame N, Tamaki N, Yoshizawa Y, et al. Antitumor profile of the PI3K inhibitor ZSTK474 in human sarcoma cell lines. Oncotarget. 2018 Oct 12;9(80):35141-35161.
[6] Jiao W, Zhu S, Shao J, et al. ZSTK474 Sensitizes Glioblastoma to Temozolomide by Blocking Homologous Recombination Repair. Biomed Res Int. 2022 Jul 13;2022:8568528.
[7] Li M, Liu J, Jin L, et al. ZSTK474 targeting PIK3R3 inhibits the Wilms' tumor through G0 / G1 phase arrest. PLoS One. 2024 Oct 28;19(10):e0312178.
[8] Jiang J, Wang W, Xiang W, et al. The phosphoinositide 3-kinase inhibitor ZSTK474 increases the susceptibility of osteosarcoma cells to oncolytic vesicular stomatitis virus VSVΔ51 via aggravating endoplasmic reticulum stress. Bioengineered. 2021 Dec;12(2):11847-11857.