DT2216 هو تحلل البروتين الذي يستهدف الكيمير (PROTAC) وهو يستهدف لتحلل Bcl-xL للمفومات التائية الخلايا التي تعتمد على البروتينات المفرطة التعبير من عائلة Bcl-2، مثل Bcl-2، Bcl-xL، Mcl-1.[1,2]
ثبّط DT2216 خلايا G-68 بقيمة IC50 تبلغ 4.02 ميكرومتر(72 ساعة). و في المختبر، يؤدي الجمع بين 0.1 ميكرومتر من DT2216 و 0.1 ميكرومتر من جيمسيتابين إلى قتل خلايا سرطان البنكرياس بشكل تآزري.[3]
أظهر DT2216 تأثيرات ملحوظة في نماذج الفئران ذات الطعوم المغايرة للمفومات الخلوية التائية البشرة(نسائل خلوية MyLa، MJ، MAC2A، L82) و في ابيضاض الدم بطلائع الخلايا الليمفاوية التائية، مع سمية الصفيحة الدموية المنخفض مقارنة ب ABT263. كمان ظهر تأثيره في نماذج الأورام المشتقة من مرضى لابيضاض الدم اللمفاوي التائي الحاد النقاوم للعلاج(T-cell ALL) عندما تم استخدامه مع فينكريستين و ديكساميثازون و أسياراجينيز. و بلغ متوسط البقاء الكلي للفئران 72 يوما في العلاج المركب مقارنة ب55 يوما في العلاج الأحادي بDT2216، و 47 يوما في العلاج الكيميائي وحده.[4]
References:
[1]. He Y, Koch R, Budamagunta V, et al. DT2216—a Bcl-xL-specific degrader is highly active against Bcl-xL-dependent T cell lymphomas[J]. Journal of hematology & oncology, 2020, 13(1): 1-13.
[2]. Khan, S.; Zhang, X.; Lv, D.; Zhang, Q.; He, Y.; Zhang, P.; Liu, X.; Thummuri, D.; Yuan, Y.; Wiegand, J.S.; et al. A selective BCL-XL PROTAC degrader achieves safe and potent antitumor activity. Nat Med. 2019, 25, 1938-1947.
[3]. Thummuri D, Khan S, Underwood P W, et al. Overcoming Gemcitabine Resistance in Pancreatic Cancer Using the BCL-XL-Specific Degrader DT2216[J]. Molecular cancer therapeutics, 2022, 21(1): 184-192.
[4]. Wolska-Washer A, Smolewski P. Targeting protein degradation pathways in tumors: Focusing on their role in hematological malignancies[J]. Cancers, 2022, 14(15): 3778.