Doxycycline hyclate

Doxycycline hyclate ist ein Tetracyclin-Derivat und wirkt entzündungshemmend und antimikrobiell. Es ist ein oral wirksamer Breitband-Metalloprotease(MMP)-Hemmer^[5]. Die Behandlung mit Doxycycline hyclate senkt die MMP-8- und MMP-9-Spiegel und hemmt die Expression von Gewebe-MMP-2 und MMP-9. Zusätzlich reduziert die Behandlung mit Doxycycline hyclate erheblich die Inzidenz intrakranieller Aneurysma. Doxycycline hyclate wirkt aufgrund seiner Hemmung von Matrix-Metalloproteasen auch entzündungshemmend. Außerdem hat Doxycycline eine starke antimalariale Wirkung mit einem IC₅₀-Wert von 320 nM nach 96 Stunden in vitro^{[2, 3]}.

Doxycycline hyclate hemmt die Dengue-Virus-Replikation in vitro temperaturabhängig. Der IC₅₀-Wert ist 52.3 μM bei 37°C und 26.7 μM bei 40°C. Es hemmt das Dengue-Virus durch Hemmung der NS2B-NS3-Serinprotease des Virus^[5].

Doxycycline hyclate kann, insbesondere in hohen Konzentrationen, ein schweres mitonukleäres Proteinungleichgewicht in Gliom- und Astrogliazellen verursachen. Doxycycline hyclate hatte in Konzentrationen, die üblicherweise zur Induktion der Genexpression verwendet werden, keinen Einfluss auf das Zellwachstum. Nur die höchste getestete Konzentration von Doxycycline hyclate(10 ug/mL) beeinträchtigte das Zellwachstum^[4]. In menschlichen Zelllinien verändern häufig verwendete Konzentrationen von Doxycycline hyclate die Genexpressionsmuster und verschieben gleichzeitig den Stoffwechsel in Richtung eines stärker glykolytischen Phänotyps. Das zeigt sich in einer erhöhten Laktatsekretion und einem verringerten Sauerstoffverbrauch^[7]. Doxycyline kann die Lebensfähigkeit und Proliferation von Brustkrebszellen und BCSCs hemmen, die Effizienz der Mammosphärenbildung, Migration und Invasion sowie die EMT von Brustkrebszellen verringern. Auch die Expression von Stammzellfaktoren war nach der Behandlung mit Doxycycline hyclate erheblich reduziert^[8].

Im Mausmodell der P. berghei malaria zeigte Doxycycline hyclate eine starke antimalariale Aktivität bei 50 mg/kg, während die Aktivität bei 10 mg/kg suboptimal war^[1]. Die Behandlung mit Doxycycline hyclate hemmt die Aktivität von Gewebe-MMP und schwächt den Kollagenabbau in den Aorten von Mäusen mit Haploinsuffizienz für Kollagen III ab. Sie verhindert auch die Entwicklung stressbedingter Gefäßerkrankungen. Die Ergebnisse legen nahe, dass Doxycycline hyclate eine klinische Erprobung zur Behandlung von vEDS(der vaskulären Form des Ehlers-Danlos-Syndroms) verdient^[6].

References:
[1]: Rothan HA, Mohamed Z, et,al.Inhibitory effect of doxycycline against dengue virus replication in vitro. Arch Virol. 2014 Apr;159(4):711-8. doi: 10.1007/s00705-013-1880-7. Epub 2013 Oct 19. PMID: 24142271.
[2]:Maradni A, Khoshnevisan A, et,al. Role of matrix metalloproteinases (MMPs) and MMP inhibitors on intracranial aneurysms: a review article. Med J Islam Repub Iran. 2013 Nov;27(4):249-54. PMID: 24926188; PMCID: PMC4011417.
[3]:Draper MP, Bhatia B, et,al. In vitro and in vivo antimalarial efficacies of optimized tetracyclines. Antimicrob Agents Chemother. 2013 Jul;57(7):3131-6. doi: 10.1128/AAC.00451-13. Epub 2013 Apr 29. PMID: 23629719; PMCID: PMC3697387.
[4]: Luger AL, Sauer B, et,al. Doxycycline Impairs Mitochondrial Function and Protects Human Glioma Cells from Hypoxia-Induced Cell Death: Implications of Using Tet-Inducible Systems. Int J Mol Sci. 2018 May 17;19(5):1504. doi: 10.3390/ijms19051504. PMID: 29772845; PMCID: PMC5983704.
[5]: Manchado E, Weissmueller S, et,al. A combinatorial strategy for treating KRAS-mutant lung cancer. Nature. 2016 Jun 30;534(7609):647-51. doi: 10.1038/nature18600. Epub 2016 Jun 22. PMID: 27338794; PMCID: PMC4939262.
[6]: Briest W, Cooper TK, et,al. Doxycycline ameliorates the susceptibility to aortic lesions in a mouse model for the vascular type of Ehlers-Danlos syndrome. J Pharmacol Exp Ther. 2011 Jun;337(3):621-7. doi: 10.1124/jpet.110.177782. Epub 2011 Mar 1. PMID: 21363928; PMCID: PMC3101011.
[7]: Ahler E, Sullivan WJ, et,al. Doxycycline alters metabolism and proliferation of human cell lines. PLoS One. 2013 May 31;8(5):e64561. doi: 10.1371/journal.pone.0064561. PMID: 23741339; PMCID: PMC3669316.
[8]: Zhang L, Xu L, et,al. Doxycycline inhibits the cancer stem cell phenotype and epithelial-to-mesenchymal transition in breast cancer. Cell Cycle. 2017 Apr 18;16(8):737-745. doi: 10.1080/15384101.2016.1241929. Epub 2016 Oct 18. PMID: 27753527; PMCID: PMC5405729.